制圖|王阮
2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主
David Julius，加州大學舊金山分校教授
圖檔：physiology.ucsf.edu
Ardem Pataputian，斯克裡普斯研究所教授
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就在剛才，瑞典卡羅琳醫學院宣布，将把2021年諾貝爾生理學或醫學獎授予加州大學舊金山分校教授大衛·朱利葉斯（David Julius）和斯克裡普斯研究所（Scripps Institute）的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以表彰他們對感覺溫度和觸覺受體的發現。
2020年，《知識分子報》報道稱，兩位科學家一起獲得了Coveley獎，該獎項于今天重新獲得。這伴随着知識分子的一篇特别文章，其中梳理了David Julius的"尋找Trp離子通道"的過程以及該領域目前的研究情況。
作者：|新陵
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神經感覺溫度和壓力的秘密
在單獨的研究中，加州大學舊金山分校的David Julius和斯克裡普斯研究所的Adem Pataptian已經确定了身體感覺溫度，壓力和疼痛的分子機制，為接觸相關生理疾病的研究提供了重要基礎。
感覺外部刺激的分子受體是人類五大感覺系統的生物學基礎。雖然與視覺和嗅覺相關的分子受體早已被發現，但它一直是觸摸感覺的一個謎，包括身體對溫度的感覺（冷熱），機械力（如握手）以及食用辣椒等破壞性物質。
生物學家Rao Yi寫了關于它的文章（參見Rao Yi：國内博士的記錄），在1980年代，Julius開始使用當時相對較新的表達克隆的方法尋找血清素的受體，十多年後他繼續使用這種方法來尋找辣椒素（辣椒中引起灼痛的化合物， 1997年，辣椒素激活的蛋白質分子VR1被發現通過加熱激活，因為已知辣椒素與疼痛誘導的途徑有關。是以，這項工作還揭示了溫度感覺和疼痛的外圍感覺的一些機制。在這篇1997年的文章中，Julius還證明VR1屬于TRP通道家族，TRP基因早在1969年就在果蠅中首次被發現，但人們從來不知道它的作用。是以，Rao評論說，Julius并不是第一個發現TRP基因的科學家，但他發現TRP基因中編碼的蛋白質在感覺系統（溫度，壓力等）中起着重要作用。"他（朱利葉斯）和Ardem組合在一起的原因是因為他們都造成了壓力感。他們和其他人對長期聽證會有直接或間接的貢獻。饒毅說。
清華大學藥學院研究員肖白龍告訴知識分子，朱利葉斯的團隊後來發現了家族中的其他受體，如涼爽受體和芥末油受體。這種新發現的TRPV1及相關通道已成為新型止痛藥研發的重點。
"David Julius的工作非常系統，從發現外周疼痛受體到其結構和功能關系，包括通過基因敲除技術對其他受體進行生理研究，我認為這是David Julius獲獎的一系列工作，我認為這是當之無愧的。"北京大學生命科學學院研究員李偉龍評論道。
Pataptian和Julius幾乎同時研究觸覺受體的問題。在發現涼爽（薄荷），芥末油和溫受體後，帕塔普天決定着手尋找更具挑戰性的機械受體。機械力的研究極其困難，一種是找到正确的刺激方式，另一種是難以記錄産生的電流。
Pataptian團隊的Bertrand Coste在膠質瘤細胞系中尋找可以在實驗室培養皿中生長的細胞，這些細胞産生電信号以響應由輕觸引起的應激變化。然後從人類20，000多個編碼基因中仔細選擇這些細胞中的300多個高表達候選基因，然後培養以産生缺乏（敲低）這些基因的細胞。然後逐個測試樣品，以找到導緻細胞在缺失時失去感應電流的基因。經過三年多的不懈努力，名單上的第72個候選基因最終确定了具有此功能。他們将基因命名為PIEZO，在希臘語中意為壓力。PIEZO存在于動物和植物中，并且在進化中高度保守，這表明它在功能上很重要。
Xiao博士也在Pataptian團隊從事博士後研究，他目睹了這一令人興奮的發現，并在随後的研究中證明THEZO蛋白形成了一類新的壓敏離子通道。"尋找壓力受體的過程充滿了風險，候選基因清單可能不完整，敲除過程可能存在技術問題，但持續的努力最終産生了這一具有裡程碑意義的科學發現，"肖說。
Pataptian很快将PIEZO确定為哺乳動物壓力感應的必要基因。他的研究表明，PIEZO形成離子通道，直接負責皮膚中的默克爾細胞和觸覺終端，以及本體感受器的壓力感覺，這些受體感覺身體在空間中的位置，姿勢和運動并對其做出反應。
PIEZO還可以通過分布在血管和肺部的神經末梢來感覺壓力，并影響紅細胞體積，血管生理學，并引起多種人類遺傳疾病。PIEZO的發現為機械生物學打開了大門，機械生物學是一個新興的科學領域，與生物學，工程學和實體學相交，專注于細胞群組織的實體力和機械性能的變化如何影響健康和疾病。
"Ardem是一個非常聰明，有遠見的科學家，但他從不滿足于他所取得的成就，他不斷探索，他充滿了創新的欲望。他完全信任研究團隊的研究人員，并始終全力支援他們探索前沿科學問題。他因對PIEZO頻道的發現和研究而獲得了Coveley獎。"肖白龍說。
"兩位獲獎者為研究周邊感覺的分子機制做出了系統和裡程碑式的貢獻，這個獎項取得了真正的成功。"李先生說。他認為，他的獎項再次表明，基礎科學的卓越需要時間來積累，并受到好奇心的驅使，而這正是中國科學家正在積極努力的方向。
注：摘自2020年知識分子文章：七位科學家獲得了Coveley獎，但頒獎典禮要到2022年才能舉行。
附：前世的TRP頻道
作者：|齊齊 李偉 路劍飛
審計|徐天樂 朱偉 李海濤
|陳曉學
細胞信号轉導依賴于細胞膜上的多種受體蛋白。在這種情況下，離子通道在即時感覺細胞内外的信号和調節适應性變化方面起着關鍵作用。2003年，Peter Agre和Roderick Mackinnon共同獲得了諾貝爾化學獎，因為他們發現了水通道并解釋了電壓門控鉀通道中的離子選擇性原理。
我們今天介紹的瞬态受體電位（TRP）通道也以其複雜的調節機制和豐富的生理功能吸引了幾代科學家。
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意外之财
與我們對電壓門控離子通道的研究相比，TRP通道的研究起步較晚。
1969年，英國愛丁堡大學動物學系的D. J. Cosens和Aubrey Manning使用甲基乙基磺酸乙酯（EMS）作為黑腹果蠅的誘變劑，通過人工誘變手段篩選突變體，該産品具有異常的光敏性和視網膜電位，連續光刺激僅引起短暫的視網膜負電位， 而不是通常持續的，平台式的變化。當第二個光刺激來臨時，沒有有效的反應。
加州大學伯克利分校傑拉爾德·魯賓實驗室（Gerald Rubin Laboratory）的博士後學生克雷格·蒙特爾（Craig Montell）後來發現，這是由黑腹果蠅中離子通道膜蛋白的突變引起的，是以他們是第一個克隆該基因并将其命名為即時受體電位（TRP）通道的人。野生TRP通道介導昆蟲視覺細胞中光激活的連續平台電流。同樣的通道在脊椎動物中并不存在，但有許多通道蛋白在進化上與最初的果蠅TRP通道有關，形成了一個超家族的蛋白質。
基于果蠅的TRP是第一個被發現的，所有超快成員被命名為TRP，并根據蛋白質序列的差異分為TRPC（Canonical），TRPV（Vanilloid），TRPM（Melastatin），TRPA（Ankyrin），TRPP（Polycystin），TRPML（粘液脂蛋白）和TRPN（NOMP-C）的七個亞家族。TRPN僅在無脊椎動物中發現，最初的果蠅TRP屬于TRPC亞科。
圖1 TRP通道子系列
哺乳動物TRP通道不參與視覺感覺，而是廣泛參與疼痛感的産生和調節，其主要表現為TRPV1。人們早就知道，辣椒滲濾液選擇性地激活背根神經節（DRG）的損傷感覺神經元，誘導它們産生動作電位，進而将損傷刺激傳遞到中樞神經系統以産生疼痛。但是興奮劑辣椒素用什麼機制來激活神經元呢？
為了篩選與辣椒素結合的受體，由加州大學舊金山分校的David Julius教授上司的一個研究小組于1997年從大鼠DRG中提取了超過16，000個mRNA，将它們分成不同的組分，并将它們轉移到工具細胞中以測試它們對辣椒素的反應，成功克隆了辣椒素受體VR1。對VR1蛋白序列的分析表明，VR1屬于TRP蛋白超fa家族，是以被命名為TRPV1通道。
該基因編碼六次轉膜蛋白，通道顯示出高度的鈣離子滲透性。TRPV1可以通過辣椒素的特異性激活，也可以通過高于42°C的高溫激活，進而不僅決定了辣椒素激活感覺神經元的原理，而且首次将疼痛與溫度感聯系起來，揭示了為什麼人們吃辣椒時會同時感受到熱分子機制。
迄今為止，在酵母、昆蟲、魚類和哺乳動物中發現了50多個TRP通道。雖然它們屬于TRP超家族，但序列一緻性不超過20%，同時，在通道特性上存在巨大差異，一些TRP通道在品質膜上表達，整合細胞内外的資訊，介導非選擇性陽離子内部流動;要了解通道的開放機制和生理功能，必須分析其精細結構。
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制冷電子鏡引爆結構分析突破的關鍵技術革命
TRPC3是最早與果蠅TRP基因同質性最高的哺乳期TRP通道之一，也是第一個被全長分析的。TRPC3在神經系統和心髒中廣泛表達，由二苄基甘油（DAG）等第二信使激活，感覺血漿鈣庫的消耗，開放介導非選擇性陽離子電流，參與生長錐引導，突觸可塑性，血管收縮和其他生理過程。
2007年，Chikara Sato等人共同報道了TRPC3的冷凍電鏡結構，這也是第一個被解析的全長哺乳動物TRP通道結構。電鏡結構表明，TRPC3由四個子底組成，整個通道形成嵌套結構，由中間球形空腔和不連續殼體組成，當通道打開時，離子通過孔通道進入腔體，并通過腔體底部的四個開口流入電池。外殼上分離的不同域也可能涉及門控機構的微調。
接下來是TRPV1通道，然後是全長分辨率。2013年，David Julius教授與同一機構的中國科學家程轶凡教授合作，在《自然》雜志上連續發表了兩篇文章，分析了全長TRPV1閉合和開放狀态的結構，這是第一個用制冷電子鏡法獲得的膜蛋白結構，分辨率接近3度， 極大地促進了對TRP通道分子結構的認識，開創了通過冷凍鏡研究蛋白質結構和蛋白質間互相作用的新時代。它還推動了制冷電鏡技術，赢得了2017年諾貝爾化學獎。
圖2 加州大學舊金山分校教授程轶凡|圖檔：hhmi.org
通過對TRPV1關斷結構的分析，研究人員發現該通道具有與電壓門控離子通道相似的結構：TRPV1為四肢癱瘓，每個基底有六個交叉膜α螺旋域，其中第5和第6個跨膜域共同構成通道孔區，1-4個跨膜域構成電壓感覺位點和辣椒素結合位點。在樹脂毒液（辣椒素類似物）和蜘蛛毒素DkTx存在下，可以獲得TRPV1的開态結構，通過将其開放狀态與閉合狀态結構進行比較，發現TRPV1具有獨特的雙門通道激活機制（圖3），盡管其選擇性過濾器是否構成能夠真正控制離子流動的栅極尚值得商榷。這項工作完美地說明了在辣椒素和質子兩種不同配體的激活下TRPV1通道的開放原理和構象變化，也給我們帶來了新的問題，溫度介導的TRP通道開放是否也有特定的結構生物學基礎？
圖3 TRPV1雙門通道門控機構
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春江水暖"TRP"知識
除了被配體激活外，溫度靈敏度也是TRP系列的一個重要特征。我們統稱為TRP家族的成員，例如TRPV1，它們在特定溫度下是開放的，稱為ThermotRP。
迄今為止，已經在哺乳動物中鑒定出11種ThermoTRP，包括熱感受器TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5，以及冷受體TRPM8，TRPC5和TRPA1。這些ThermoTRPs可以在整個生理範圍内感受到溫度，從産生疼痛的灼熱，到溫暖和涼爽的舒适感，再到嚴寒。
此外，ThermoTRP還可以通過化學配體激活，包括前面提到的辣椒素，以及大蒜素，大麻素，芥末油，薄荷醇和肉桂醛（圖4）。
圖4 熱TRP及其化學配體
使用各種生物實體技術和方法，研究人員長期以來一直在探索溫度如何激活ThermoTRP通道的機制。溫度代表區域微觀粒子的平均動能，熱傳導影響粒子排列。對于肽鍊和蛋白質，溫度變化不僅影響氨基酸殘基的極性，而且顯着改變蛋白質的組成。正是由于這種多模态參與，使得分析ThermotRP溫度活化機理的過程受到阻礙。同時，不同屬的溫度敏感性差異，例如，大鼠rTRPV1的活化溫度門檻值為42°C，而吸血蝙蝠TRPV1的活化溫度約為30°C，這增加了識别溫度傳感域的挑戰。
對于TRPV1，溫度門控涉及的區域主要是N端，C端，外孔面積和孔面積（圖5）。
N端錨定重複域（Ankyrin重複域（ARD）決定了十三條紋地松鼠和雙峰美洲駝的耐熱性，如果地松鼠源的第190位天冬氨酸被類似大鼠的絲氨酸取代，它将介導sqTRPV1熱靈敏度的增加，而不會影響其辣椒素和酸誘導的化學活化。實驗表明，連接配接ARD和第一跨膜片段的N端，也稱為膜近端結構域（MPD），作為溫度受體參與介導的TRPV1溫度靈敏度，并确定了溫度刺激下TRPV1通道開關的能量變化和溫度感覺特性。利用分子生物學将這一區域轉變為rTRPV2、hTRPV2或mTRPV4通道，不僅使溫度不敏感的亞型變成溫度敏感通道，而且使野生通道的溫度傳感特性變得與TRPV1通道相同。
此外，受内源性細胞内激動劑磷脂酰肌醇-4、5-雙磷酸酯、PIP2影響的通道C的近膜區和遠端也是傳感溫度刺激的重要子產品。将熱活化的TRPV1換成冷活化的TRPM8 C側可以交換其溫度靈敏度，特别是通過将TRPV1 Q727和W752氨基酸殘基引入野生TRPM8通道，可以直接表現出熱活化的特征，而不與PIP2活化耦合，這表明溫度傳感與傳統配體活化所依賴的機制不同。
圖5 TRPV1溫度敏感域
研究表明，N和C的内部細胞區域也通過互相作用介導TRPV1的熱失活。除細胞内區域外，通道通道和隧道穿孔也參與溫度敏感性調節，其關鍵位點包括位于通道孔區域外的C617、C622和N628、N652、Y653，均顯著影響TRPV1突變後的溫度敏感性。每個物種都有最合适的生存溫度，進化壓力使TRP通道顯示出顯着的屬差異，這也證明了TRP家族對生物适應環境變化的重要性。
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拿兒子的矛，攻擊的盾牌
由于其生物學功能的多樣性和靈活的開放機制，靶向TRP通道的臨床幹預具有廣泛的應用。
例如，在TRPV1的情況下，它是一種非常具有變革性的鎮痛靶标。作為将損傷刺激轉化為電信号的受體，當感覺神經末梢過度活躍時，TRPV1通道也會引起神經病痛（圖6）。例如，癌症患者化療後有時會出現嚴重的周圍神經疼痛，而正常鎮痛藥并不能完全緩解它。這可能是因為順鉑、草化鉑和紅豆杉醇等化療藥物促進TRPV1的功能，導緻通道表達水準升高、通道敏感性和氧化應激反應，并誘發機械、熱和冷痛敏感性反應。靶向TRP通道的藥物可以有效緩解癌症患者在化療期間遭受的嚴重不良反應。例如，毒液可作為"分子手術刀"特異性激活其受體TRPV1通道，引起TRPV1疼痛感神經元的表達發生鈣内流和鈣過載，這反過來又導緻這些神經元的凋亡，作為控制慢性癌症疼痛的手段。
圖6 熱TRP和疼痛
同時，TRP通道是治療呼吸系統疾病的潛在靶點，呼吸系統疾病在肺部的免疫細胞和結構細胞中廣泛表達，在引起支氣管痙攣和咳嗽等呼吸道症狀中起核心作用。吸入辣椒素會激活C纖維并引起嚴重的咳嗽反射，這是哮喘，慢性阻塞性肺疾病和地方性肺纖維化的常見特征。靶向在呼吸道中高表達的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亞基，不僅可以增加肺通氣量，改善氣道阻塞，還可以成為減少肺水腫、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主細胞間傳播的輔助幹預政策。
此外，針對TRP家族，特别是TRPM亞家族，介入神經系統疾病也具有臨床轉化意義。TRPM2抑制劑JNJ-28583113可顯著緩解小鼠缺血性中風期間神經元的氧化應激損傷，而TRPM4亞基不僅促進N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體，NMDAR）膜轉運，加重突觸周NDAR介導的神經元死亡。磺酰脲受體1，SUR1也可以形成複合物，其增加血腦屏障的通透性，以及與水通道蛋白4（水通道蛋白4，AQP4）的聚合物，其在中風期間加劇星形膠質細胞的腫脹，導緻更嚴重的神經損傷。缺血性卒中靶向SUR1-TRPM4缺血性卒中的幹預已進入臨床三期。這進一步說明了靶向TRP通道幹預在中樞神經系統疾病中的應用前景。
對TRP通道的研究仍在繼續，不僅作為我們了解身體如何感覺外部刺激（溫度，壓力，損傷刺激）的分子視窗，而且還作為一部鼓舞人心且持續的靶标探索史詩，其結構到功能的研究範式對随後的膜蛋白研究産生了深遠的影響。臨床醫學的進步和創新離不開基礎科學的探索和發現，希望憑借我們對TRP通道等膜蛋白的了解，能夠真正揭開生物進化的奧秘，産生更多啟發性和臨床轉化價值的研究成果。
注：本文摘自公衆号《離子通道研究進展》
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作者介紹
齊偉是上海交通大學醫學院三年級博士生，李傑是上海交通大學醫學院二年級碩士生，盧建飛是上海交通大學醫學院博士後生。
審稿人介紹
徐天樂是上海交通大學醫學院的特聘教授，朱偉是休斯頓德克薩斯大學健康醫學中心的教授，李海濤是清華大學醫學院的教授。
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