馬安琪 王漠野 王洪江，特色醫學中心（原306醫院）研究部
醫學科普中心 劉燕/崔彥 編輯
熱量限制（Calorie restriction）（CR）是一種減少熱量攝入而不引起營養不良的飲食方案，被用于體重控制，健康改善和生活品質提升，目前是健康老齡化最常用的方法之一。雖然CR具有延長人的壽命功能，但實施長期CR是困難的，是以需要一種能夠在沒有CR的情況下再現CR效應的藥物。有超過10種藥物被列為CR模拟物（CRM），有些歸類于具有糖酵解抑制作用的上遊型CRM，有些被歸類于調節或基因調節細胞間信号蛋白的下遊行CRM。最近的報道揭示了CRM對身體的有益作用，例如通過腸道細菌及其代謝物改善宿主身體狀況，而這種有益作用可能會使壽命延長。
有學者總結提出并集體讨論了CRM改善腸道環境以延長健康壽命的累計證據，填補了我們對CRM及其對宿主的生理影響系統了解的空白。
表1. CRMs的特征及靶标
這篇文章介紹了生物活性碳水化合物，如D-glucosamine, D-allulose和 D-allose，以及抗糖尿病藥物，如二甲雙胍、阿卡波糖和葡萄糖鈉轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2）（表1）。此外，作者還分析了其他有前景的抗衰老CRM，如雷帕黴素、白藜蘆醇和多胺類。
二甲雙胍、阿卡波糖和SGLT-2抑制劑對腸道微生物的影響
二甲雙胍是世界範圍内治療糖尿病最常用的處方藥。研究發現，二甲雙胍作為一種CRM，可瞬時抑制氧化蛋白，它的線粒體呼吸鍊增加了二甲雙胍将葡萄糖轉移腸道的途徑，是以它通過改變進入盲腸的碳水化合物水準影響腸道菌群。有研究表明，口服二甲雙胍可能誘導大腸杆菌選擇性生長，上調SCFAs的分泌，最終有助于改善胰島素敏感性。
阿卡波糖是一種α-糖苷酶抑制劑，通過延緩碳水化合物消化為可吸收的單糖，進而降低餐後血糖峰值。這種抗糖尿病藥物已被證明可以增加糞便中未消化的碳水化合物濃度，并觀察到呼吸中氫氣的排洩量增加，這是腸道菌群發酵的結果。
SGLT-2抑制劑作用機制涉及抑制近端腎小管SGLT-2，通過抑制葡萄糖重吸收促進尿糖排洩，不僅降血糖，也可減輕體重、降低血壓。SGLT-2介導的抑制SGLT-1使葡萄糖在腸道吸收，抑制SGLT-1（有助于小腸上皮對葡萄糖的吸收）可有效降低血液中尿毒素硫酸苯酯的水準，而硫酸苯酯來源于腸道細菌。是以，抑制腸道SGLT-1會影響腸道環境。
D氨基葡萄糖、D阿洛酮糖、D阿洛糖對腸道微生物的影響
D-氨基葡萄糖（Dglucosamine）是一種用于治療骨關節炎和其他關節疾病的膳食補充劑，誘導人體細胞自噬并延長壽命。臨床試驗中，D-氨基葡萄糖可以改變腸道細菌。研究檢測了五個月D-氨基葡萄糖給藥對小鼠糞便微生物群的影響。腸道微生物的α-多樣性和物種豐富度沒有改變，但幾種有益菌的相對豐度顯著高于高脂飲食對照組，并處理抑制了一些有害細菌的增加。
阿洛酮糖是一種低熱量的糖替代品，通常可安全食用，它通過葡萄糖激酶改變葡萄糖穩态，并通過AMPK（AMP-activated protein kinase）（腺苷酶激活的蛋白酶激酶）延長壽命。D-阿洛酮糖（Dallulose）通過改變腸道微生物的多樣性來改變腸道細菌的相對豐度。也有研究表明，它與候選基因和微生物密切互相作用，減輕體重增加和發炎。研究還表明，D-阿洛酮糖增加了腸道菌群組成中乳酸杆菌和糞球菌的豐度。
D-阿洛糖（Dallose）是D-阿洛酮糖的一種異構體，具有多種有益作用，如抗高血壓、抗惡性良性腫瘤和對缺血再灌注的保護作用。最近有報道稱，它可以影響壽命，然而它并不被小腸吸收，然後流入大腸最終到達糞便，是以預計會影響腸道微生物群。目前暫無D-阿洛糖改變人類腸道菌群的報道。
雷帕黴素、白藜蘆醇和多胺類對腸道微生物的影響
雷帕黴素作為藥物雷帕黴素的哺乳動物靶點抑制劑廣泛應用于生物醫學科學，它是一種用于防止器官移植中的器官排斥反應或治療淋巴管平滑肌瘤病的藥物。但它可以抑制免疫系統，這使得抵抗感染變得困難。雷帕黴素實質性地調節蛋白質穩态、細胞增殖和發炎。雷帕黴素可使成年小鼠的壽命延長30%，但尚未有關于雷帕黴素對腸道影響的臨床研究報道。
白藜蘆醇是一種主要存在于紅酒中的天然多酚類植物抗毒素，它是一種存在于某些植物中的化合物，可以作為膳食補充劑服用。這種多酚作為一種激活sirtuin1或無脊椎同系物的化合物已被深入研究，它可以保護生物體免受ROS的侵害，并通過激活SIRT2使過氧化物還原蛋白1去乙酰化來發揮其抗氧化作用。它改善了高脂肪飲食引起的腸道菌群失衡。其機制包括通過抑制糞腸球菌的生長，增加乳杆菌和雙歧杆菌的豐度，降低芽孢杆菌/拟杆菌的比例，促進腸道菌群的多樣性。它通過重塑腸道菌群，減輕三甲胺-n-氧化物誘導的動脈粥樣硬化。
多胺是含有兩個以上氨基的有機化合物，如腐胺、亞精胺和精胺。多胺是在各種食物中發現的天然化合物，在許多生理過程中發揮作用。多胺參與了許多細胞過程，包括DNA維持、RNA加工、翻譯和蛋白質活化。亞精胺存在于許多發酵食品中，被充分研究，給藥亞精胺可以通過誘導自噬延長小鼠壽命，改善心功能障礙和代謝綜合征。腸道細菌促進的多胺生成已被證明可延長小鼠壽命。某項研究中，亞精胺通過增加有機細菌的豐度，改變了肥胖小鼠腸道微生物群的組成。
健康的腸道環境意味着腸道有益微生物平衡良好，避免有害微生物。這可以從幾個方面展現出來，比如排便規律，沒有胃腸道疾病，沒有慢性發炎，免疫系統強大，營養吸收正常。基本上，就是有一個運轉良好的腸道，讓你保持健康。在這項研究中，CRM可能部分通過腸道微生物群延長壽命，所有CRM都改變類腸道微生物群。
表2. CRMs對腸道微生物的影響
此外，CRM不一定會增加腸道微生物的多樣性，它增加一種或多種特定有益物種的豐度。它似乎有利于改變微生物群，特别是糖尿病和抗肥胖方面，一些CRM還減少了有害物種的數量。CRM還可以被作為下一代益生元因為其選擇性地促進腸道細菌的生長。
最近有研究腸道菌群與壽命之間關系的重要論文發表，結果表明腸道微生物菌可能在促進健康衰老和長壽方面發揮作用，還發現糞便樣本中較高水準的SCFAs與較長的壽命有關，這表明腸道微生物代謝可能是促進健康衰老的重要因素。另一個研究小組發現，腸道微生物群多樣性與生物年齡有關，表明腸道微生物群可能在調節衰老過程中發揮作用。
（配圖來源于網絡）