撰文：海軍軍醫大學 鹌鹑
本文稽核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
央視報道了一例利用幹細胞治療類風濕關節炎的案例。一位女性在患上類風濕關節炎後，嘗試了各種治療手段後病情仍然有增無減，後來經過幹細胞幹預後，困擾11年的類風濕關節炎得到有效治療，幫助這位患者重拾健康人生。這則案例引起了許多人對間充質幹細胞治療類風濕關節炎的興趣。事實上，目前全球範圍内已經有很多文獻報道了間充質幹細胞治療類風濕關節炎的成功案例。那麼，針對類風濕關節炎的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？本文通過彙總文獻，幫助大家從間充質幹細胞的不同給藥方式——通過靜脈注射、關節腔注射、其他局部注射注射等來了解間充質幹細胞與類風濕關節炎的治療。
早前，央視報道了一例利用幹細胞技術治療類風濕關節炎的案例。一位女性在患上類風濕關節炎後，嘗試了各種治療手段後病情仍然有增無減，後來經過幹細胞幹預後，困擾11年的類風濕關節炎得到有效治療，幫助這位患者重拾健康人生。這則案例引起了許多人對間充質幹細胞治療類風濕關節炎的興趣。
類風濕關節炎（RA）是一種影響關節和結締組織的慢性自身免疫性疾病，主要影響滑膜關節，導緻僵硬、疼痛、發炎和關節侵蝕，最終使患者活動能力受損，并伴有相關的血管、代謝、骨和心理等一系列并發症。
類風濕關節炎具有慢性發炎的特點，主要是因為先天免疫和适應性免疫的改變，包括針對自身抗原的免疫應答、細胞因子網絡失調、免疫複合物介導的補體、破骨細胞和軟骨細胞活化【1】。
目前類風濕關節炎的治療方法可分為四類：非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素、非生物改善病情抗風濕藥（DMARDs）和生物DMARDs【2】。
間充質幹細胞（MSCs）因其具有抗炎、免疫調節和再生特性，已被廣泛研究作為治療類風濕性關節炎（RA）的方法。研究表明，間充質幹細胞可能通過多種機制發揮作用，包括減輕氧化應激、改善血管生成以及防止纖維化等，這些特性使得它們在治療類風濕性疾病方面具有巨大潛力。
已有大量臨床前研究及臨床應用案例證明了這一點，例如，在一項研究中，間充質幹細胞與具有抗氧化和抗炎活性的橙皮苷聯合使用，能夠降低類風濕關節炎中的白細胞介素9水準，減輕氧化應激，增強幹細胞的免疫調節作用【4】。另一項研究顯示，間充質幹細胞治療類風濕關節炎的臨床療效較好，能夠明顯緩解和減輕類風濕關節炎的臨床症狀，總有效率為73.3%，顯著高于對照組的40.0%【5】。
那麼，針對類風濕關節炎的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？今天通過彙總文獻，幫助大家了解間充質幹細胞與類風濕關節炎的治療。
間充質幹細胞治療類風濕關節炎給藥方式有哪些？
對于廣泛開展的臨床前研究，靜脈(IV)給藥是類風濕關節炎相關研究中最常使用的給藥途徑。同時也存在其他給藥途徑，如關節内給藥(IA)、關節周圍給藥、肌肉内給藥和皮下給藥等，均效果良好。這也證明了間質幹細胞治療主要由全身生物效應介導的觀點。
而臨床上常用的方案可歸結為以下幾種：
1. 靜脈注射（IV）
靜脈注射是目前最為常見的給藥方式，因為它允許MSCs通過血液循環到達全身各個部位，包括關節的發炎區域。
在中國人民解放軍空軍醫院進行的一項研究中，在2010年至2012年期間招募172名RA 患者進行I/II期臨床試驗(NCT01547091)。患者接受單劑量從整個臍帶間充幹細胞(4×10^7細胞/患者)靜脈輸注。這項研究首次證明了間質幹細胞治療聯合低劑量DMARDs對RA患者的長期 有益效果【6】。
另外，一項研究在2016年至2017年招募了53名難治性RA患者。該I期臨床試驗(ChiCTRONC-16008770在中國注冊)旨在确定MSC治療RA患者的臨床療效，并确定一種可能的生物标志物，用于預測MSC治療的有益效果。患者接受單次靜脈注射，用量為每公斤體重1x10^6臍帶間充質幹細胞。與對照組相比，接受間充質幹細胞治療的 RA患者中有54%獲得了良好或中度緩解【7】。
2. 關節内注射（IA）
關節内注射是将MSCs直接注入發炎關節内部，這種方式可能更适合于局部的發炎治療。在一些早期的臨床試驗中，患者接受了關節内注射的自體或異體MSCs，并在随後的随訪中觀察到了臨床症狀的改善。
在一項研究中，15名RA患者接受來自自體髂嵴的骨髓抽吸液（150 mL）培養MSC移植。治療組的每個患者在受影響的膝關節内注射5ml含有42±4×10^6個細胞的生理鹽水。最終結果表明，骨髓MSC給藥後或随訪期間未觀察到任何不良反應，并且關節炎指數(WOMAC)、視覺模拟評分(VAS)、凝血時間和無痛步行距離，接受MSCs的患者均表現出色【8】。
圖檔引用自文獻8 MSC和安慰劑治療組的臨床參數變化。
3. 其他局部注射方式
除了靜脈注射和關節内注射之外，還有研究探讨了其他局部注射方式，如肌肉内注射或皮下注射。這些方法可能有助于MSCs在特定區域的聚集，進而增強治療效果。
例如，一項研究中，研究人員對30名RA患者使用細胞數為1×10^7的間充質幹細胞30mL靜脈輸注,同時沿脊柱兩側豎脊肌及骶髂關節區域點狀注射按照1∶4稀釋後的間充質幹細胞【5】，結果證明有效率達73.3%。
間充質幹細胞治療類風濕關節炎臨床注意要點
在使用MSCs治療類風濕關節炎時，需要注意一些潛在的挑戰。例如，MSCs的來源、供體的健康狀況、細胞的處理和培養條件、以及給藥途徑都會影響治療效果。間充質幹細胞治療類風濕關節炎的成功例子已不勝其數。然而，具體到每一項臨床研究中，在選擇間充質幹細胞治療時，用藥方案卻不盡相同，導緻間充質幹細胞所發揮的臨床效力也有差異。
表引用自文獻3 間充質幹細胞治療類風濕關節炎效果的差異
由此可知，間充質幹細胞治療類風濕關節炎的不同給藥方式各有優勢和局限性，需要根據患者的具體情況和治療需求來選擇合适的給藥方式。不同給藥方式的選擇取決于多種因素，包括患者的具體情況、疾病的嚴重程度、預期的治療效果以及潛在的風險。目前，尚無确切的指南或共識來指導最佳的給藥方式。随着研究的深入，未來可能會比較不同給藥方式的效果，有更多的證據來指導臨床實踐,以便為患者提供更加個性化的治療方案。
小結
研究表明，間充質幹細胞能夠調節局部環境，通過細胞間互相作用和各種因子的分泌激活内源性祖細胞，并在組織損傷修複中發揮作用。間充質幹細胞還可産生多種生長因子和細胞因子，在組織修複和重塑中發揮重要作用。這些特性使間充質幹細胞成為治療類風濕關節炎的理想藥物。未來，随着更多臨床的開展，間充質幹細胞有望成為風濕關節炎的重要治療方法，進而大大改善患者的生活品質。
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