編者按：備受全球矚目的美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間5月31日至6月4日在芝加哥隆重舉行。作為全球學術水準最高、最具影響力的臨床惡性良性腫瘤學會議，ASCO年會彙聚了全球頂尖的專家學者，共同探讨和分享了最新、最前沿的惡性良性腫瘤研究成果。《惡性良性腫瘤瞭望》在大會現場有幸采訪了北京大學惡性良性腫瘤醫院郭軍教授，為我們分享關于黑色素瘤的最新治療進展，展望未來研究方向。現将訪談内容整理釋出，以飨讀者。
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《惡性良性腫瘤瞭望》：請您介紹一下2024年ASCO會議在黑色素瘤研究方面有哪些主要進展?
郭軍教授：在剛剛結束的ASCO年會口頭報告環節，我們共同見證了一系列對黑色素瘤治療具有裡程碑意義的科學進展。這些研究不僅展現了目前治療的最新成果，也為未來黑色素瘤的治療指明了方向。
首先，作為今年ASCO年會的一項重點研究，惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法聯合帕博利珠單抗一線治療黑色素瘤的研究結果備受矚目[1]。資料顯示，采用此療法的晚期黑色素瘤患者表現出深度而持久的臨床緩解，其客觀緩解率（ORR）超過60%，20%以上的患者實作了完全緩解（CR）。目前，國内也有多項TIL相關研究正在進行中，主要針對人群為對免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥或者經曆過多輪治療的患者。
在将TIL聯合帕博利珠單抗推到黑色素瘤一線治療中後，我們看到其依然可以獲很高的ORR和較長的無進展生存期（PFS）。雖然目前這項研究還未取得PFS的最終資料，但我們已經可以看到其療效已非常顯著了。是以，可以預見TIL這類細胞免疫治療，未來會在黑色素瘤中快速推進，并可能引領惡性良性腫瘤的治療方向。
其次，LAG-3聯合PD-1、CTLA-4（伊匹木單抗）的三藥聯合方案治療黑色素瘤也取得了積極的結果[2]。該研究納入了少量肢端（4位）和黏膜（3位）黑色素瘤患者，療效很不錯，僅1例患者出現了疾病進展，其餘患者惡性良性腫瘤均有縮小。
實際上，LAG-3聯合PD-1或PD-1聯合CTLA-4的方案在面向粘膜和肢端黑色素瘤方面，中國已經進行了許多研究。但是，我們還未進行過三藥聯合研究，主要原因是LAG-3尚未在中國獲批上市。是以，對于大陸肢端和黏膜這種特殊的亞型黑色素瘤患者，未來使用這種三藥聯合方案會帶來重大的意義，我們也将持續關注這方面的進展，并期待今後更多的研究資料能夠再現這7例患者的積極療效。
《惡性良性腫瘤瞭望》：請您介紹一下COMBI-AD研究的最新結果以及對臨床治療的意義?
郭軍教授：COMBI-AD試驗是一項雙盲、安慰劑對照随機Ⅲ期研究，通過納入了870例完全切除的III期皮膚黑色素瘤患者（包括BRAFV600E/K突變患者），旨在探索達拉非尼（150 mg bid）+曲美替尼（2 mg qd）聯合治療與相應安慰劑對比用于術後輔助治療的療效和安全性[3]。早在2020年ASCO年會上，國際黑色素瘤權威專家Axel Hauschild教授就揭曉了此研究的5年随訪資料，證明了達拉菲尼+曲美替尼（D+T）輔助治療方案可以為患者帶來長期獲益。
在本次年會上，Axel Hauschild教授又報告了此研究的最新資料，這次研究評估了達拉非尼聯合曲美替聯合治療在黑素瘤患者中相較于安慰劑治療的無複發生存期（RFS）、遠處轉移無瘤生存期（DMFS）和總生存期（OS）的更新及最終結果。
資料顯示，D+T 組平均随訪時間為 100.0 個月，安慰劑組為 82.5 個月。估計的RFS（HR：0.52；95%C1:0.43~0.63)和DMFS（HR：0.56；95%C1：0.44~0.71）均傾向于達拉非尼加曲美替尼組（圖1）。雖然治療組和安慰劑組的患者均未達到中位總生存期（mOS；HR：0.80；95%CI: 0.62~1.01；P= 0.063）（圖2），但在大多數預先指定的亞組中，均觀察到一緻的OS獲益（n=397；HR：0.75；95%CI：0.58~0.96）。安全性概況與之前的報告一緻。
圖1 RFS D+T組治療獲益趨勢優于安慰劑治療
圖2 兩組中的OS獲益趨勢
總體來看，COMBI-AD研究提供了目前輔助治療Ⅲ期黑色素瘤最長的随訪資料（超過10年）。與安慰劑相比，達拉非尼聯合曲美替尼的治療顯著改善了Ⅲ期黑色素瘤的OS，死亡風險降低了20%。這說明達拉非尼聯合曲美替尼是目前 BRAF V600 突變型黑色素瘤輔助治療的最佳選擇。
《惡性良性腫瘤瞭望》：請您介紹一下2024年ASCO會議上黑色素瘤的創新療法有哪些突破？
郭軍教授：在今年的ASCO大會上，針對黑色素瘤的治療方案呈現出顯著的創新趨勢。其中，一項新藥研究口頭報告引發了廣泛關注。該研究介紹了一種将IL-2、IL-17、TNF等細胞因子與抗體偶聯的融合蛋白，并采用瘤體内注射的方式，為黑色瘤患者提供了一種全新的治療政策。初步研究結果顯示，這一創新方案已經取得了積極的療效。對于亞洲患者而言，細胞因子瘤體内注射具有更為深遠的意義。因為該治療方式有可能激活天然免疫，是以對于傳統上難以啟動免疫響應的肢端和黏膜型黑色素瘤患者而言，無疑是一大福音。未來我們也将繼續在這一方向上做進一步的探索與嘗試，以期讓更多患者獲益。
此外，肢端和黏膜黑色素瘤研究領域的創新探索也備受矚目。我們注意到今年每一個黑素瘤的口頭彙報也均明确标注是否有納入肢端或黏膜黑色素瘤患者。大陸在這一領域的研究獨樹一幟，其卓越的成果已引領全球前沿，并在大會上以壁報形式吸引了廣泛關注。這些研究不僅明确了治療效果，也為我們未來的治療方向提供了更多可能。
不僅如此，在創新治療方面，中國的研究在溶瘤病毒、新型免疫治療模式、免疫治療失敗後的聯合治療方案等多個方面均取得顯著進展。特别是針對肢端黑色素瘤的三藥聯合治療方案，經過長期随訪，結果令人鼓舞。未來，我們期待在免疫治療失敗、新一線細胞免疫治療等領域取得更多突破，我堅信我們一定會在ASCO中交出更多精彩答卷，為全球黑色素瘤治療貢獻中國智慧，讓世界聆聽我們中國的聲音。
參考資料
[1]https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-announces-clinical-data-frontline
[2]https://meetings.asco.org/2024-asco-annual-meeting/15784?presentation=233019#233019
[3]Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study.
郭軍 教授
北京大學惡性良性腫瘤醫院
主任醫師，博士生導師，教授
黑色素瘤與肉瘤内科主任
泌尿惡性良性腫瘤内科主任
中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)副理事長兼秘書長
國際黑色素瘤協會(MWS)副主席
歐洲惡性良性腫瘤年會(ESMO)黑色素瘤與皮膚惡性良性腫瘤分會主席
國家癌症中心國家惡性良性腫瘤質控中心黑色素瘤專委會主任委員
CSCO黑色素瘤專家委員會主任委員
CSCO腎癌專家委員會副主任委員
CSCO免疫治療專委會副主任委員
CSCO尿路上皮癌專委會副主任委員
CSCO前列腺癌專委會副主任委員
CFDA國家藥品注冊評審專家
國家衛生計生委合理用藥專家委員會委員（抗惡性良性腫瘤用藥專業組）