2024年6月14—16日，中國卒中學會第十屆學術年會暨天壇腦血管病會議2024（CSA&TISC 2024）在北京召開。在此次會議“卒中二級預防-危險因素”分會場，來自首都醫科大學附屬北京天壇醫院的趙性泉教授進行了題為《缺血性卒中多靶點腦保護研究》的學術報告。
缺血性卒中是大陸主要的腦血管病類型，也是緻殘的首要原因。急性缺血性卒中（AIS）的治療目标主要是挽救梗死竈周圍因缺血性損傷而發生功能異常但尚未死亡的神經細胞，并促進神經功能恢複，即拯救“缺血半暗帶”。
- 缺血性卒中發生的病理生理學過程包括細胞興奮性毒性、氧化應激、線粒體功能障礙、神經發炎、血腦屏障損傷和細胞死亡等。
- 針對通路的靶向調節可以作為一種潛在的治療政策。
- 腦保護劑是指任何一種能夠通過拮抗有害分子來減輕缺血性腦損傷事件而不是改善腦血流的藥物。以缺血半暗帶損傷關鍵機制為靶點，覆寫多重神經損傷機制的腦保護劑，可能阻斷腦缺血級聯反應，抵抗神經損傷，延長治療時間窗，有助于減輕再灌注導緻的腦組織損傷，減少後遺症。
腦保護劑臨床研究
既往單靶點腦保護劑研究多為陰性結果。ESCAPE-NA1、TASTE、BAST等研究結果提示，具有多靶點保護作用的腦保護劑可能會改善缺血性卒中患者的功能結局。
- ESCAPE-NA1：沒有進行靜脈溶栓的患者中，與安慰劑相比，接受NA-1治療達到康複的患者比例顯著增加；
- TASTE：依達拉奉右莰醇可以有效改善缺血性卒中患者功能結局；
- BAST：丁苯酞聯合再灌注治療可以提高卒中後90天良好功能預後的比例。
2023年8月，銀杏二萜内酯葡胺注射液治療AIS有效性和安全性的随機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究發表于JAMA Network Open（IF=13.800）。
研究聚焦發病48 h内、首次發病或既往卒中未遺留明顯後遺症（本次發病前mRS≤1）、NIHSS評分4~24分、肢體運動分項≥2分的AIS患者，共納入中國100家研究中心招募的3448例受試者，其中1725例接受銀杏二萜内酯葡胺注射液治療，1723例接受安慰劑治療。
納入标準
- 年齡18~80歲，男女不限；
- 發病48 h内的缺血性腦卒中（診斷标準采用中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議的标準）；
- 首次發病，或既往卒中未遺留明顯後遺症（本次發病前mRS≤1）；
- 神經功能缺損程度評分（NIHSS）4~24分，肢體運動分項（NIHSS評分第5項和第6項總分）≥2分；
- 獲得患者或其法定代理人自願簽署經倫理委員會核準的知情同意書。
研究結果：（1）對于發病48 h内接受銀杏二萜内酯葡胺注射液治療的AIS患者，相比于安慰劑組，銀杏二萜内酯葡胺注射液組患者的90天良好功能結局更好（表1、圖1）；（2）亞組分析結果顯示，不同特征人群中，銀杏二萜内酯葡胺注射液治療效果一緻。
表1 主要療效名額
圖1 mRS評分分布
注：GDLM為銀杏二萜内酯葡胺注射液
研究結論：（1）對于發病48 h内接受治療的AIS患者，銀杏二萜内酯葡胺注射液可以提高90天後mRS 0~1分比例，改善患者功能預後；（2）研究提示，多靶點腦保護劑可用于AIS治療，提高患者的功能預後。
探索性研究-認知功能結局
據統計，卒中發生後2~6個月，44%的人在整體認知方面受損，30%~35%的人在單個領域受損；卒中患者在發病後1~3年的認知能力下降速度快于無卒中對照組，評分差距為0.078 SD/year。
為研究銀杏二萜内酯葡胺注射液對于AIS患者認知功能的影響，對前述銀杏二萜内酯葡胺注射液治療AIS的臨床試驗進行了二次分析，主要研究結局為從基線到随機化後第14天和第90天蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分的變化。最終3163例AIS受試者被納入研究，其中銀杏二萜内酯葡胺注射液組1588例，安慰劑對照組1575例。
二次分析
主要研究結局：
- 基線到随機化後第14天和第90天MoCA評分的變化；
次要研究結局：
- 從基線到随機化後第14天和第90天，MoCA有臨床顯著改善的患者比例（MoCA評分至少提高2分被認為有臨床意義）；
- MoCA亞組成分的變化。
研究結果：（1）銀杏二萜内酯葡胺注射液組相比于對照組，随機化14天後MoCA評分提高0.31分，90天後提高0.47分（表2）；（2）相比于對照組，銀杏二萜内酯葡胺注射液組MoCA評分提高達到臨床意義的患者分别提高25%和21%；（3）視空間與執行能力，語言，以及抽象方面，銀杏二萜内酯葡胺注射液組有明顯的提高（表3）。
表2 基線到随機化後14天和90天MoCA評分改變
表3 基線到随機化後14天和90天MoCA亞組成分評分改變
研究結論：（1）在發病後48 h内接受治療的AIS患者中，與安慰劑相比，銀杏二萜内酯葡胺注射液治療可以顯著改善第14天和第90天的認知功能；（2）該研究結果仍需在更大的研究中進行驗證。
機制探究
銀杏二萜内酯葡胺注射液含治療活性成分銀杏内酯A、B、K，為特異性血小闆活化因子（PAF）受體拮抗劑，可通過多靶點、多通路治療缺血性卒中：（1）銀杏二萜内酯拮抗PAF受體，抑制血小闆聚集；（2）銀杏二萜内酯抑制PAF誘導的發炎反應；（3）銀杏内酯K減輕内質網應激；（4）銀杏二萜内酯抗氧化應激，抑制細胞凋亡。
銀杏二萜内酯葡胺注射液以PAF受體為主要靶點的多通路作用，為缺血性卒中近期和遠期治療提供了新途徑和依據。近日釋出的《中國急性缺血性卒中診治指南2023》指出，基于神經保護的多項國内外RCT研究，推薦個體化應用銀杏二萜内酯葡胺等腦保護劑（Ⅱ級推薦，B級證據）。
總 結
1. 急性缺血性卒中的治療目标 ——“點亮”缺血半暗帶，腦保護劑可針對神經損傷機制的靶點進行有效幹預。
2. 更強調對“神經血管單元”結構整體的保護 ，具有多靶點保護作用的腦保護劑可能會改善缺血性卒中患者功能結局。
3. 對于發病48 h的AIS患者，銀杏二萜内酯葡胺治療可以有效地提高患者90天良好功能預後的比例。
4. 銀杏二萜内酯葡胺治療，同樣可以有效改善AIS患者14天和90天的認知功能。
5. PAF-PAFR拮抗劑具有抗血小闆、抗炎、抑制細胞凋亡等多重效應，在卒中綜合治療中具有顯著優勢。
編輯 | 董曉慧
稽核 | 丁慧鑫