研究人員發現，T細胞可以比它們起源的生物體更長壽，具有獨特的表觀遺傳時鐘，使它們能夠在不衰老的情況下持續增殖多輩子。此外，在兒童T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）中，T細胞表現出高達200歲的表觀遺傳學年齡，這表明快速增殖可以使這些細胞急劇衰老，與宿主的實際年齡無關。
共同通訊作者、骨髓移植與細胞治療系博士Caitlin Zebley和免疫學系博士Ben Youngblood。圖源：聖猶達兒童醫院
聖猶達兒童醫院和明尼蘇達大學的研究人員發現，T細胞的衰老不受生物體年齡的限制，使這些健康細胞能夠無限期地繼續繁殖。
大多數細胞類型在經過多年的廣泛增殖和複制後會出現功能下降。然而，T細胞似乎無限期增殖，沒有任何負面影響。聖猶達兒童研究醫院和明尼蘇達大學的研究人員探索了控制T細胞衰老的獨特“表觀遺傳時鐘”。他們的發現表明，T細胞有潛力存活超過生物體的壽命，至少能存活四輩子。
此外，研究人員表明，健康的T細胞年齡與生物體的時間年齡是脫鈎的。此外，他們确定患有T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）的兒童患者的惡性T細胞似乎已經衰老到200歲。研究結果發表在《自然衰老》雜志上。
随着研究人員通過重複的複制生長周期探索細胞衰老過程，T細胞出現了一些特殊的模式。“免疫系統本質上必須對病原體或惡性良性腫瘤産生快速增殖反應。”聖猶達免疫學系的共同通訊作者Ben Youngblood博士說：“在某些情況下，如地方性病原體或慢性病毒感染，這種情況會反複發生。這是這些T細胞在人類壽命中經曆的大量增殖。”這就提出了一個問題，即為什麼盡管增殖速度加快，但這種免疫反應不會引發癌症的發展。
答案在于T細胞抵抗衰老的獨特能力。
表觀遺傳學标記為年齡提供了更準确的名額
為了研究這一現象，研究人員使用了特定的生物标記物，即表觀遺傳标記物，這些标記物會随着時間的推移而積累。就像在森林的樹樁上數戒指一樣，這種“表觀遺傳時鐘”告訴了一個獨立于生物體本身的細胞生命周期的回顧性故事。基因突變的積累、端粒（染色體上的保護帽）的縮短和甲基化模式目前被認為是詢問衰老過程的最準确方法。
研究人員認為這是研究T細胞衰老這一奇怪案例的理想方法。“我們開始詢問衰老的特征是什麼，特别是表觀遺傳學特征，以及這些特征如何應用于長壽T細胞。”“我們面臨的一個大問題是，這些表觀遺傳時鐘是否與生物體的壽命有關。”
模型顯示T細胞可以比其起源生物體活得更長
通過與明尼蘇達大學共同通訊作者David Masopust博士的合作，研究人員找到了解決他們問題的完美模型。該模型在小鼠的幾個生命周期中使用了相同的T細胞系。
“Masopust博士開始這個模型時假設細胞最終會衰退，但他們沒有，他們隻是繼續前進。”Youngblood解釋道：“這導緻了他為期10年的基礎性小鼠研究，我們随後用該研究來解決生物體壽命限制是否會限制表觀遺傳時鐘的問題。”
利用這個模型和他們為T細胞開發的表觀遺傳學時鐘，研究人員探索了T細胞譜系的DNA甲基化模式。他們發現，年齡隻是一個數字，死亡并不是終點。
“人類不會永生。但在這種情況下，我們可以用t細胞來測試這一概念。”Youngblood說：“表觀遺傳時鐘結束了嗎？它穩定了嗎？而且它在長達四輩子的時間裡都沒有，隻是一直在計數，這太不可思議了。這些細胞不受生物體壽命的合理限制。”
癌性T細胞已有數百年的曆史
接下來，研究人員确定了在癌症等快速和長期增殖條件下發生的情況。研究小組詢問了兒童T-ALL患者的T細胞，以研究他們的表觀遺傳學時鐘發生了什麼。
“如果表觀遺傳學時鐘與宿主的時間年齡有關，那麼你會認為兒童T-ALL患者的T細胞看起來很年輕。”聖猶達骨髓移植與細胞治療部醫學博士Caitlin Zebley說：“但我們的時鐘預測這些細胞非常古老。”
從經驗的角度來看，T-ALL患者的T細胞年齡似乎在100至200歲之間。Zebley總結道：“我們認為這與它們擴散如此之快有關。”
T-ALL模型為白血病細胞的衰老過程提供了寶貴的見解。“我們能夠将其作為白血病所有其他項目的減法模型，來識别與正常衰老和增殖相關的項目，以及與白血病不同的項目。”Youngblood說：“我們更好地了解了哪些表觀遺傳學程式與白血病有關，哪些隻是正常的過度增殖和衰老。”
T細胞的存活對我們的生存至關重要
考慮到我們的免疫系統是多麼活躍，T細胞的存活對我們的整體生存至關重要。Youngblood說：“T細胞有很多機會癌變，但它們不能，否則人類就不存在了。”
Youngblood、Zebley和Masopust正在繼續研究防止T細胞發生惡性轉化的制衡機制。通過這項工作，可以開始考慮停止甚至逆轉與年齡相關的損傷的潛在療法。
來源：聖猶達兒童醫院
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