專家引讀
- CPP 根據病因分為特發性CPP和繼發性CPP。繼發性CPP病因多樣，在幼兒繼發性CPP中，最常見的病因是下丘腦錯構瘤。
- 下丘腦錯構瘤所緻的繼發性CPP如果不能手術治療，則首選GnRHa治療，多項研究證明GnRHa治療能很好地控制下丘腦錯構瘤引起的CPP。
兒童性早熟已成為發病率較高的小兒内分泌疾病，性早熟最常見的形式是中樞性性早熟（CPP），根據病因可分為特發性CPP和繼發性CPP，繼發性CPP的病因多種多樣，确定CPP的病因将對兒童CPP的預防、早期精确診斷以及更好的預後産生積極影響。
2024年6月1日-4日在波士頓最新召開的ENDO（美國内分泌學會）年會首次報道了一篇關于下丘腦畸胎瘤并發CPP的病例報告，本期特邀首都醫科大學附屬北京兒童醫院吳迪教授基于此病例與我們分享繼發性CPP的病因與治療。
專家簡介
吳迪 教授
- 主任醫師，醫學博士，副教授，碩士研究所學生導師
- 國家兒童醫學中心首都醫科大學附屬北京兒童醫院内分泌遺傳代謝科副主任（主持工作）
- 北京市兒科研究所出生缺陷遺傳學研究室共同主任
- 中華醫學會糖尿病學分會委員
- 中華醫學會兒科學分會罕見病學組委員
- 北京醫學會糖尿病學分會常委
- 中華醫學會糖尿病學分會教育與管理學組委員
- 中華糖尿病雜志編委，國際内分泌代謝雜志編委，中華兒科雜志通訊編委，ESJ兒科中文版編委
- 2014年赴美國紐約摩根斯坦利長老會兒童醫院進修
- 2017-2018年國家留學基金委通路學者赴哈佛醫學院波士頓兒童醫院進修
一、ENDO 2024會議最新病例報告分享——GnRHa治療下丘腦畸胎瘤并發的繼發性CPP
病例資料見表1。
表1 病例資料[1]：
治療過程：
給藥方案：GnRHa 30mg*，每3個月1次。治療後實驗室評估參數見表2。
表2 GnRHa治療後實驗室評估參數
進一步處理建議：鑒于每3個月注射一次GnRHa可能有效，沒有與畸胎瘤相關的中樞神經系統症狀，并且MRI成像沒有變化，是以不建議進行手術幹預。
作為首例報道的男性患兒下丘腦畸胎瘤并發CPP的病例，盡管病因罕見，但患者對GnRHa治療反應良好。通常情況下，以上病例中由中樞神經系統異常導緻的CPP為繼發性CPP，雖然目前已有的文獻報道不多，但其作為CPP諸多病因的一類，在臨床上同樣值得我們關注。
二、繼發性CPP的常見病因與治療
1.繼發性CPP的常見病因——下丘腦錯構瘤
了解CPP的病因有助于我們了解正常和異常青春期發展的潛在機制，進而選擇恰當的治療方法。CPP根據發病原因又分為特發性CPP（ICPP）和繼發性CPP[2]（表3）。
表3 CPP的分類與病因
與女孩相比，繼發性CPP在男孩中的發病率是女孩的3.5倍。約在五分之一的CPP男孩中檢測到潛在的中樞神經系統病變[3]。
上述病例是首例男性下丘腦畸胎瘤并發CPP的病例報告，這種情況十分罕見。在幼兒繼發性CPP中，最常見的病因是下丘腦錯構瘤（HH）。HH具有較獨特的臨床表現，多數在兒童早期發病，CPP是HH最常見的首發症狀[4]。有作者報告在下丘腦錯構瘤患者中80%診斷為CPP[4]。與HH相關的CPP比特發性CPP更早發生，其在男性中出現的平均年齡為3.7歲，在女性中出現的平均年齡為2.5歲[5]。表現為嬰幼兒女孩出現乳房發育、月經初潮或男性陰莖增大，出現陰毛、痤瘡、聲音變粗、肌肉發達及青春期性格等[6]。
除HH外，其他具有内分泌功能的惡性良性腫瘤或其他占位性病變，也可導緻或并發CPP[6]。包括脊髓脊膜膨出、腦積水、腦炎、新生兒缺氧缺血性腦病、1型神經纖維瘤病等，這些疾病在男孩中明顯多于女孩[4]。
2.GnRHa治療可控制下丘腦錯構瘤引起的CPP
早期對HH治療的研究表明，絕大多數HH所緻的CPP症狀可通過手術治療達到臨床治愈。然而，手術畢竟是有創性，而且有些錯構瘤由于惡性良性腫瘤大小、位置等因素不适宜手術。随着對藥物治療性早熟患兒長期随訪的研究增多， GnRHa成為CPP的一線治療方法[7]。目前HH所緻單純性早熟，在不能手術的情況下，首選GnRHa治療[7]。
GnRHa作為CPP患兒标準藥物，可有效控制CPP患兒性發育程序，延遲骨骼成熟、改善最終成年身高（FAH），避免心理行為問題[8]。除本病例報告中下丘腦畸胎瘤所緻CPP患兒對單獨使用GnRHa治療可能有效外，另有多項研究證明GnRHa治療能很好地控制HH引起的CPP（表4）。
表4 GnRHa治療下丘腦錯構瘤所緻CPP研究
【專家結語】
繼發性CPP的病因多種多樣，病因的鑒别診斷至關重要，幼兒繼發性CPP最常見的病因是HH。目前主張HH所緻單純性早熟患兒首選GnRHa治療，研究證明了GnRHa治療可有效控制HH所緻CPP。然而，目前研究中使用的GnRHa多為1月劑型，由于CPP的治療過程相對漫長，通常需要2年及以上，GnRHa長效劑型有望在CPP的治療中發揮更大的作用。GnRHa長效劑型可大大減少注射次數，同時，較長的注射間隔也可提高CPP兒童治療的便利性與依從性。基于GnRHa治療HH所緻CPP取得了初步成功的結果，我們有理由相信，涉及CPP病因的遺傳學發現将為特定CPP潛在新靶點治療奠定基礎，未來定會有更好的治療手段為CPP患兒帶來福音!
*曲普瑞林3月劑型在中國獲批用于治療中樞性性早熟的規格為15mg
參考文獻
1.SAT-128 / SAT-128 - CPP with Rapid Pubertal Progression in a 9-Year-Old Boy with Hypothalamic Teratoma.Session P06 - Pediatric Endocrinology: Puberty
2.俞建,孫雯,孫豔豔.兒童性早熟中西醫結合診療指南(2023版)[J].中醫雜志,2024,65(05):546-552.
3.Vurallı D, Özön A, Gönç EN, Oğuz KK, Kandemir N, Alikaşifoğlu A. Gender-related differences in etiology of organic central precocious puberty. Turk J Pediatr. 2020;62(5):763-769.
4.Suh J, Choi Y, Oh JS, Song K, Choi HS, Kwon A, Chae HW, Kim HS. Management of Central Precocious Puberty in Children with Hypothalamic Hamartoma. Children (Basel). 2021 Aug 18;8(8):711.
5.Brito VN, Canton APM, Seraphim CE. The Congenital and Acquired Mechanisms Implicated in the Etiology of Central Precocious Puberty. Endocr Rev. 2023 Mar 4;44(2):193-221.
6.羅世祺, 李春德, 馬振宇, 等. 下丘腦錯構瘤40例臨床分析 [J] . 中華神經外科雜志, 2002, 18(01) : 37-40.
7.李蘋, 趙瑞. 下丘腦錯構瘤的臨床治療新進展 [J] . 中華神經外科雜志, 2021, 37(2) : 206-209.
8.中華醫學會兒科學分會内分泌遺傳代謝學組,中華兒科雜志編輯委員會.中樞性性早熟診斷與治療專家共識(2022)[J].中華兒科雜志,2023,61(01):16-22.
9.Jaruratanasirikul S, Thaiwong M. Outcome of gonadotropin-releasing analog treatment for children with central precocious puberty: 15-year experience in southern Thailand. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(7-8):519-23.
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