西南惡性良性腫瘤組臨床試驗中 65 歲或以上參與者的合并症和化療誘發周圍神經病變的風險
背景
神經病變是與各種化療藥物相關的一種令人衰弱的毒性。我們評估了接受紫杉烷類化療的患者中常見合并症與周圍神經病變發展之間的關聯。
方法
我們檢查了西南惡性良性腫瘤學組資料庫，以确定 1999 年至 2011 年期間包括紫杉烷療法的 II 期和 III 期試驗。我們根據社會安全号碼、性别和出生日期将西南惡性良性腫瘤學組臨床記錄與醫療保險索賠資料聯系起來。評估了可能與周圍神經病變相關的以下疾病狀況：糖尿病、甲狀腺功能減退症、高膽固醇血症、高血壓、水痘帶狀疱疹、外周血管疾病和自身免疫性疾病。使用多變量邏輯回歸對發生 2 至 4 級神經病變的機率進行模組化。
結果
共 23 項研究的 1,401 名患者被納入分析。與多西他賽組相比，紫杉醇組患者發生 2 至 4 級神經病變的可能性更大（分别為 25%和12%；OR，2.20；95% CI，1.52 至 3.18；P < .001）。加入鉑類藥物也與神經病變的發生率增加有關（OR，1.68；95% CI，1.18 至 2.40；P = .004）。年齡每增加 1 歲，神經病變的幾率增加 4%（P = .006）。與無糖尿病的患者相比，患有糖尿病并發症的患者發生神經病變的幾率是前者的兩倍多（OR，2.13；95% CI，1.31 至 3.46；P = .002）。相比之下，自身免疫性疾病患者發生神經病變的可能性隻有一半（OR，0.49；95% CI，0.24 至 1.02；P = .06）。其他疾病與神經病變無關。
結論
我們發現，除了藥物相關因素外，年齡和糖尿病史也是化療誘發周圍神經病變的獨立預測因素。有趣的是，我們還觀察到自身免疫性疾病史與神經病變發生率降低有關。如果有其他有效選擇，糖尿病并發症患者可以選擇避免紫杉醇或紫杉烷加鉑類聯合療法。
介紹
化療引起的周圍神經病變 (CIPN) 是一種使人衰弱的毒性，與廣泛用于治療癌症的各種藥物有關。這些毒性對生活品質有重大影響。紫杉烷類藥物的臨床試驗表明，2 至 4 級神經病變發生率為 15% 至 23%，根據《常用術語标準不良事件》系統分級，發生率較高，具體藥物、劑量、治療方案和治療持續時間與此相關。2級神經病變患者會影響功能（例如難以扣襯衫紐扣），3 級神經病變患者會影響日常生活活動（例如刷牙），4 級神經病變患者會出現永久性和緻殘性症狀。
目前，治療和預防 CIPN 的有效療法非常匮乏。識别有 CIPN 風險的患者非常重要，原因有很多。首先，它可以幫助根據毒性風險制定個性化治療方案。此外，了解導緻風險的因素可能有助于發現潛在的潛在機制，這些機制可以作為 CIPN 治療或預防試驗的目标。
大多數評估 CIPN 風險因素的研究都是回顧性的、來自單個機構的或對 CIPN 的定義不一緻的。初步研究表明種族、年齡和肥胖是 CIPN 的風險因素；然而，其他研究尚未證明這些發現。也可能是其他使患者易患周圍神經病變的疾病史，導緻罹患 CIPN 的風險增加。尚未有關于與周圍神經病變相關的先前疾病或病症（如甲狀腺功能減退症、水痘帶狀疱疹和自身免疫性疾病）的全面評估的報道。
利用西南惡性良性腫瘤組 (SWOG) 中登記的老年患者和醫療保險索賠資料之間的新聯系，我們檢查了治療開始時特定的人口統計學、臨床、治療和合并症狀況是否可以預測參加包含紫杉烷類治療的臨床試驗的 65 歲或以上患者發生 CIPN 的情況。
讨論
通過在 SWOG 臨床試驗中招募的大量老年患者與醫療保險索賠之間建立新的聯系，我們發現，有糖尿病病史的患者，尤其是有糖尿病并發症病史的患者，患 CIPN 的風險顯著增加。我們還觀察到，患有自身免疫性疾病的患者患 CIPN 的風險可能較低。此外，與多西他賽相比，接受紫杉醇治療的患者患 CIPN 的風險增加了一倍以上，而那些加用鉑類藥物的患者患 CIPN 的幾率增加了三分之二以上。
糖尿病性周圍神經病變是糖尿病患者最常見的并發症，也是全球神經病變最常見的原因。神經的早期代謝異常被認為是由于神經組織或其血管床直接暴露于高濃度的葡萄糖所緻。如果血糖控制不佳，其發生率和嚴重程度會随着時間的推移而增加。之前評估糖尿病與 CIPN 之間關聯的研究大多來自回顧性試驗，在這些試驗中很難确定神經病變的哪些成分來自糖尿病，哪些成分來自暴露。為了評估糖尿病與CIPN的關聯，研究人員評估了高血糖的發展作為糖尿病的替代名額。他們發現，接受紫杉烷治療時出現高血糖的患者發生 2 至 4 級 CIPN的幾率為 1.47。納入已知會導緻 CIPN 的藥物的前瞻性試驗通常會排除患有嚴重神經病變的患者；在本研究中，超過三分之二的患者來自排除了已有神經病變患者的試驗。此外，我們發現未接受紫杉烷治療的對照組患者沒有出現神經病變。是以，我們确信糖尿病患者觀察到的神經病變是在接受紫杉烷治療時發生的。
除了糖尿病，周圍神經病變還由許多其他疾病和病症引起。甲狀腺激素分泌不足會減緩新陳代謝并導緻液體積聚，進而對周圍神經施加壓力。血管炎會損害神經的血流，進而減少周圍神經的氧氣供應，導緻随後的神經損傷。水痘帶狀疱疹和 HIV 等感染會損害感覺神經。此外，常用于治療高血壓和高膽固醇的藥物也會導緻周圍神經病變。我們沒有發現有這些疾病病史的患者患 CIPN 的風險增加。
除年齡外，我們沒有發現其他人口統計學因素（例如性别、民族或自我報告的種族）與 CIPN 的發展有關。我們的樣本僅包括接受醫療保險的 65 歲及以上患者。評估年齡與 CIPN 之間關聯的其他研究報告了互相沖突的結果；但是，這些研究的平均年齡明顯比我們的隊列年輕。黑人種族與CIPN發展之間的關聯也不一緻。對早期乳腺癌患者的分析并未顯示自我報告的黑人種族與 CIPN 之間存在關聯；然而，對同一項研究中的患者進行的全基因組關聯研究發現，基因決定的非洲血統與紫杉烷誘導的 CIPN 之間存在關聯。同樣，在一項 SWOG 輔助乳腺癌試驗的分析中，非裔美國人特異性單倍型與 CIPN 風險增加近三倍相關。這些研究沒有關于基線糖尿病的資訊。由于少數族裔糖尿病患病率較高、糖尿病控制較差、糖尿病相關并發症發生率較高，是以很難确定黑人種族的獨立影響。目前分析對糖尿病相關風險進行了詳細評估。
我們對自身免疫性疾病史對 CIPN 發展具有臨界、顯著的保護作用感到好奇。幹燥綜合征、類風濕性關節炎和狼瘡可産生直接導緻神經損傷的自身抗體。盡管導緻CIPN 發展的機制尚不清楚，但免疫系統、發炎和周圍神經病變之間可能存在關系。如果是這樣，那麼之前的抗炎治療可能對這些患者具有保護作用，防止其發展為CIPN。有人假設發炎級聯激活、促炎細胞因子上調和神經免疫通訊途徑可能在 CIPN 的發生和發展中發揮重要作用。研究發現，紫杉醇誘導的 CIPN 與脊髓背角表達和釋放促炎細胞因子後小膠質細胞的激活有關。如果這些途徑在患有自身免疫性疾病的患者體内已經處于活躍狀态，那麼化療的效果可能就不會那麼明顯。
我們承認我們的研究以及整個 Medicare 資料庫存在一些局限性。所有患者的年齡都超過 65 歲，而老年患者通常不會被納入臨床試驗。患者在注冊研究之前還必須有 6 個月或更長時間的連續 Medicare 索賠。這可能會影響研究結果的普遍性。盡管我們要求患者有兩項索賠以減少錯誤分類偏差（這是尋求診斷的正常過程），但并非所有擁有 Medicare 索賠的患者都可能患有我們配置設定的合并症。已知與神經病變相關的其他因素，例如藥物、肥胖和飲酒史，則不可用。此外，一些合并症很少見；是以，确定它們與神經病變的關系的能力有限。我們的結果可能不适用于年輕患者。所有患者都參加了臨床試驗；是以，這些結果可能不适用于所有不符合 SWOG 試驗資格标準的患者，因為大多數患者的體能狀态為 0 或 1，并且在入組時沒有終末器官損傷或任何未受控制的疾病。最後，我們的目标是确定神經病變的潛在預測因素以供将來檢查；是以，沒有進行多重比較調整。然而，在某些情況下（例如紫杉烷類型、糖尿病），即使在保守的多重比較方法下，預測因素與神經病變之間的關聯強度仍具有統計學意義。
總之，我們已經表明，除了藥物相關因素和治療持續時間外，年齡和糖尿病史也是 CIPN 發展的獨立預測因素。有趣的是，我們還發現，自身免疫性疾病的既往病史與神經病變發生率較低有關。未來的研究應了解免疫系統和細胞因子激活在 CIPN 的發展和預防中的作用。同時，如果有其他選擇，糖尿病并發症患者應考慮避免使用紫杉醇或紫杉烷加鉑類聯合療法。
Comorbidities and Risk of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Among Participants 65 Years or Older in Southwest Oncology Group Clinical Trials - PubMed