編者按：自2015年啟動藥政改革以來，經過十年的“國藥維新”，中國生物醫藥産業已在重大藥物研發前沿領域取得了長足進步，甚至在個别領域實作了領先。多個新老明星藥企的實驗室紛紛發現了價值不菲的藥物分子。
這些珍貴的藥物分子，正不斷突破曾被歐美跨國公司壟斷的創新藥物市場，未來将支撐中國藥企在全球市場上創造出巨大的經濟和社會價值。
作為見證者和記錄者，經濟觀察報将持續關注中國重磅藥物的誕生及其背後的中國明星藥企，從商業、科技、人文角度全方位觀察中國創新藥行業的演變。
本文為【中國分子】系列報道第二篇，記錄明濟生物在資本寒冬下，以一款臨床前自免藥物分子打破全球交易紀錄的故事。
經濟觀察報 記者 張英 一款臨床前藥物分子在資本寒冬中創下了新的“出海”紀錄。
6月13日，跨國藥企艾伯維（ABBV.US）宣布，已獲得明濟生物FG-M701在全球相關權益的獨家許可權。明濟生物将獲得超17.1億美元的潛在總交易額，其中首付款和近期裡程碑付款1.5億美元。
1.5億美元是目前全球單個臨床前藥物分子拿到的最高首付款及近期裡程碑付款，此前這類交易額大多在千萬美元級。更值得稱道之處在于，這款藥的研發周期僅一年且隻花費了2000萬元。這讓明濟生物這家并不知名的中國創新藥公司首次站在聚光燈前。
“柳暗花明，絕處逢生。”明濟生物創始人靳照宇在接受經濟觀察報專訪時這樣形容簽下合同時的心情。此前數月，明濟生物因賬面現金流緊張深陷困境。
交易達成當天，靳照宇最關切的不是外界對FG-M701價值的贊賞，他 的 心 反 而 在 另 一 款 藥 物FG-M108上。那天，他給公司FG-M108相關團隊發了一條消息：“馬上就有錢了，加油幹！”
消化道惡性良性腫瘤藥物FG-M108是明濟生物進度最快的管線，也是一款潛在Best-in-class（同類最優）藥物，正計劃在全國近70個臨床中心做三期試驗，是最需用錢的時候。
在藥物研發程序中，往往越到後期需要投入的成本越高，尤其是臨床三期的開發成本巨大，而臨床前開發成本較小。
“FG-M701從啟動研發開始，就是為FG-M108‘輸血’準備的。”靳照宇說，在開發FG-M701前，明濟生物所有産品針對的都是中國高發惡性良性腫瘤，例如胃癌、胰腺癌、淋巴瘤等，從未在自身免疫疾病上有過布局。
FG-M701是一款治療發炎性腸病的分子，發炎性腸病是歐美國家常見的自身免疫疾病類型。選擇自身免疫疾病進行研發，是靳照宇在融資困境下找尋到的一條新路。
在一二級市場融資通道不暢的背景下，自2023年下半年開始，中國創新藥企業賣出藥物權益（BD）的首付款總額已經超過了IPO募資總額，BD成為中國創新藥企主要的資金管道。
被“藥王”網購
買下明濟生物FG-M701的艾伯維被稱為“自免一哥”。自身免疫疾病是指免疫系統把體内正常細胞或組織誤認為外來異物，産生抗體或免疫細胞與之對抗，引起局部發炎反應，甚至誘導組織和器官發生病變。
在全球，自身免疫疾病是僅次于惡性良性腫瘤的藥物市場。由艾伯維開發的修美樂，可用于多個自免病種，曾在2012年至2021年蟬聯全球“藥王”寶座，10年間累計銷售額超2000億美元。2022年後，随着仿制藥上市，修美樂銷售額大幅下滑，艾伯維需要尋找新增長點。
FG-M701針對的發炎性腸病（潰瘍性結腸炎、克羅恩病），症狀表現為腹瀉、腹痛，是一種慢性的終身疾病，患者經治療後複發率極高。美國有超200萬患者，是受此病影響最大的國家之一。
買下FG-M701當天，艾伯維進階副總裁、全球發現研究負責人Jonathon Sedgwick表示，發炎性腸病的患病率持續上升，但許多患者對目前療法沒有應答，艾伯維希望通過變革性的療法幫助更多患者實作緩解。
Jonathon Sedgwick是一位免疫學家，于2021年加入艾伯維。他曾在IL-23靶點研究上做出開創性貢獻，這一靶點此後成為自身免疫疾病療法的明星靶點，艾伯維、強生等都圍繞該靶點開發出了新藥。
在靳照宇看來，艾伯維在自身免疫性疾病機理上的認知專業度對達成交易至關重要，“在生物醫藥行業，即使有好團隊、好産品，也需要有好的伯樂。尤其是一匹已經餓得瘦骨嶙峋的千裡馬，更需要伯樂”。
在與艾伯維BD團隊接洽過程中，靳照宇發現，艾伯維對FG-M701所針對靶點（TL1A）的各種特點和前景，以及市面上現有産品的缺陷都非常了解，這使得艾伯維能夠快速識别FG-M701的價值。
艾伯維快速識别産品價值的能力使得整個交易十分高效。在認可FG-M701相關資料後，艾伯維與明濟生物最終的交易敲定是通過遠端視訊完成的。
交易達成後，艾伯維對外介紹，相較第一代TL1A抗體，FG-M701經過獨特的工程化改造，具有潛在的成為同類最佳的功能特性，旨在為發炎性腸病治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。
6月27日，艾伯維相關負責人對經濟觀察報表示，與明濟生物的交易是由公司内部4個團隊合作推進的。免疫疾病是艾伯維非常重要的業務領域，艾伯維願意接受新機制、新治療方式等産生的固有風險，并設法量化和減輕這些風險，将那些未被驗證但備受關注的概念轉化為産品。
今年5月，艾伯維搜尋與評估團隊負責人Niels Emmerich曾在媒體采訪中提到，在艾伯維進行的交易中，約3/4是臨床前項目。
除了明濟生物這款臨床前藥物分子外，今年2月，艾伯維還以首付款0.48億美元、潛在交易總額超7.13億美元買下了一家法國企業的一款臨床前新型抗體。
在FG-M701的交易對象上，靳照宇沒有考慮過國内大型藥企。他認為，如果用FG-M701在國内資本市場融資，融到錢的可能性很低。一方面國内企業資金實力相對有限，難以給出理想的價格。另一方面，在對發炎性疾病及相關創新産品的了解上，跨國企業有更多積累和優勢。
明濟生物也曾接洽過其他跨國藥企，最後選擇艾伯維的原因，除了交易額度外，靳照宇還看重艾伯維在發炎性腸病領域已積累的臨床開發和商業化能力，這種能力可最大程度保障FG-M701的迅速推進，幫助更多患者實作緩解，同時這種能力使明濟生物更有可能未來産品上市後的銷售分成。
600倍收益豪賭
其實，早在啟動FG-M701研發之時，艾伯維就已經是靳照宇錨定的理想合作對象之一。
2023年年中，TL1A作為在發炎性腸病中已獲得臨床驗證的靶點，國際上圍繞其出現了幾筆重磅交易，默沙東、賽諾菲、羅氏等跨國藥企争相布局。其中默沙東以 108億美元收購Prometheus Biosciences，這家公司的核心管線是治療發炎性腸病的TL1A抗體。
TL1A的火熱被靳照宇看在眼裡，他與内部團隊商量後決定，暫緩此前所有的研發管線，“勒緊褲腰帶”全力投入TL1A抗體的研發中。
這個決定很冒險，在此之前，明濟生物從未涉足過自身免疫疾病領域，更緊要的是，公司賬面資金緊張，如果投入打了水漂可能加劇資金鍊風險。但這個決定也經過了理性考量，靳照宇提供了三條理由：
一、走在前列的TL1A抗體産品，在生物活性、免疫原性、半衰期方面尚不完美，後來者有Me-better（比首創藥更優）的機會，同時如果新一代産品隻比初代産品晚兩年上市，對市場有很大吸引力；二、明濟生物CSO兼總經理李芸曾從事過多年的自身免疫疾病研究，再加上靳照宇自身的藥理學專業背景和團隊的抗體開發技術積累，有可能彌補初代TL1A抗體産品的缺陷；三、多家跨國企業接連重金布局TL1A靶點，但傳統玩家艾伯維和強生尚未入局，存在跟進布局的可能，即市場上存在理想的買方。
在這些條件的基礎上，靳照宇設定了一個較低的成本預算。最終在全公司的背水一戰下，FG-M701從立項到開始毒理實驗隻花了不到一年時間，打破了明濟生物的研發紀錄，總投入成本未超過2000萬元。
這種效率不是明濟生物生來具備的。在新冠肺炎疫情期間，明濟生物曾研發過新冠抗體，盡管因疫情政策變化暫停了開發，但新冠項目使明濟生物的蛋白藥物篩選優化平台得到了磨砺，為FG-M701的研發打下了基礎。
靳照宇原打算把FG-M701推到臨床一期後再賣出，因為在BD交易中，臨床資料十分值錢，但由于公司現金流太緊張，隻能盡快賣出。他認為，如果FG-M701能推到臨床一期，交易金額會翻數倍。
FG-M701交易達成後，一位投資人開玩笑說，隻需要2000萬人民币的成本就能在一年不到的時間拿到1.5億美元的回報，不如今後隻做臨床前研究，何必再辛苦那麼多年做臨床開發？
靳照宇回答：“既有已驗證的靶點，自身技術又能做到潛在Best-in-class，同時還有跨國企業的青睐，這種機會是可遇不可求的。”
在他看來，明濟生物未來還是應該踏踏實實推出好藥上市銷售，關注長期持續的高品質回報。目前創新藥行業的BD交易與改革開放初期的“來料加工”相似，大頭利潤還是在跨國企業手中。
“幸運兒”背後窘境
與艾伯維達成合作後，不少中國創新藥企業老闆給靳照宇發信祝賀。他們中的很多人正處于艱難時刻。
醫藥魔方資料顯示，中國創新藥領域一級市場融資額已從2021年的877億元跌至2023年的320億元。
作為一級市場的退出管道，二級市場也同步萎縮。為創新藥企量身定做的18A（港交所制的《生物科技公司》上市規則，允許企業在實作收入和盈利前上市），2023年成功上市的企業數量減至7家，且多家企業上市後破發。
2023年，明濟生物的賬面資金開始變得緊張。為了控制支出，靳照宇自己開始不從公司領工資、不走财務報帳。公司團建、年會等活動也暫停了。
與行業内大多數企業一樣，靳照宇也找了許多家投資機構融資，大部分機構提出的投資條件是，維持上一輪或大幅低于上一輪的估值。
靳照宇認為，對于一些被資本泡沫吹出的估值虛高的公司，這樣的條件可以了解，但對于經過幾年努力完成了重要裡程碑的公司，這樣的估值條件忽視了公司真正的内在價值。
明濟生物的A輪融資是在2018年完成的，由禮來亞洲基金獨家投資了1億元人民币。2021年的B輪融資由中金資本旗下中金啟德基金領投，禮來亞洲基金、國藥資本、德屹資本及和玉資本等機構跟投，融了3億元人民币。
B輪融資後，明濟生物将消化道惡性良性腫瘤管線FG-M108推進到臨床三期階段，研發進度處于國内同靶點前三，今年在ASCO（美國臨床惡性良性腫瘤學會）釋出的一/二期資料顯示，這款藥物具有成為Best-in-class的可能。另外，明濟生物還有一款PD-L1/CD40雙抗産品進入臨床一期、兩款臨床前First-in-class（首創新藥）的ADC（抗體偶聯藥物）産品。有了這些成果，靳照宇認為，公司估值還與2021年持平是不合理的。
而在投資機構看來，明濟生物核心管線FG-M108針對的胃癌屬于國内大瘤種，海外患病人群規模并不大，在國内市場醫保談判、集采背景下，想象空間有限。并且，FG-M108針對的靶點Claudin?18.2屬于明星靶點，競争激烈，投資機構擔心該靶點未來出現與PD-1類似的“内卷”，國内很多機構曾在PD-1“内卷”中吃過虧。
靳照宇試圖說服投資機構：Claudin18.2與 PD-1不同，Claudin18.2的成藥性更難，不同技術平台做出的産品在藥效和安全性上有本質差別，而FG-M108一/二期資料足夠驚豔（潛在Best-in-class）；盡管領跑者日本藥企安斯泰來的産品即将上市，但由于成本高昂（該管線是花12.8億歐元收購而來），國内大部分患者可能難以承受它定出的藥價，而明濟生物未來的定價可以做到讓絕大多數患者用得起。
這些價值點曾在2021年廣受投資機構青睐，但到了2023年，已經沒有機構再為他的這些判斷買單，他嘗試尋求銀行貸款的支援。靳照宇發現，對生物醫藥初創企業，大部分銀行拒絕貸款，即便部分銀行（如興業銀行和甯波銀行）對科技型生物醫藥企業設有專項貸款，金額基本在千萬元級别。
在所有融資管道不暢通的情況下，BD是靳照宇能想到的最好的救急管道。
與很多成功BD的同行相比，靳照宇認為，明濟生物是幸運的，因為長期投入的核心管線FG-M108沒有被賣出，但這并不容易複制，需要天時地利人和，“實力我們是有的，但也有運氣的成分，正好我們的技術平台那個點成熟了，可以針對初代産品的缺陷進行改進。有些同行其實也很好，但可能隻是沒踩到點，沒有投資人雪中送炭，在機會到來前因為現金流枯竭提前倒閉了等等”。
與艾伯維的交易達成後，不少投資機構開始主動聯系靳照宇，不過他現在對于融資變得很慎重。按照每年花1億至2億元的速度，10億元人民币的首付款已足夠支撐明濟生物好多年。