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T細胞打惡性良性腫瘤，一怕T細胞進不來，二怕進來的T細胞不幹活，三怕幹活的T細胞被耗竭。遺憾的是，CD8+T細胞不僅接觸惡性良性腫瘤後就會耗竭，耗竭的速度還飛快……
有研究發現，CD8+T細胞耗竭後仿佛失去了胞生方向，會長時間駐留在惡性良性腫瘤組織内，與其他研究報道的T細胞會從惡性良性腫瘤中排出截然不同。
這又是什麼道理，T細胞，你為什麼不走？
近期，劍橋大學團隊在《科學·免疫學》雜志上發表論文，研究者們追蹤了T細胞響應惡性良性腫瘤抗原信号後的行為，發現擴增的CD8+T細胞竟會被直接困在瘤内，并随着時間推移耗竭。相反，調節T細胞（Treg）卻能自由離開惡性良性腫瘤，進入循環。
好家夥，T細胞用來識别惡性良性腫瘤抗原信号機制，竟然反過來被惡性良性腫瘤利用了。
論文題圖
研究者們設計了一種特殊的報告小鼠（AgRSR），在小鼠T細胞受體（TCR）專屬啟動子上安裝了報告基因、并與EYFP熒光小鼠雜交，如此就可以通過熒光蛋白來追蹤對抗原産生反應的T細胞的動向。
報告小鼠設計
研究者給小鼠注射了YUMMER1.7黑色素瘤細胞，這是常用于研究免疫治療中CD8+T細胞反應的癌細胞。分析瘤内和脾髒中的T細胞，可見表達EYFP+CD8+T細胞表達PD-1，說明EYFP可辨別響應惡性良性腫瘤抗原的T細胞。
可成功追蹤響應惡性良性腫瘤抗原信号的CD8+T細胞的擴增
随後，研究者對分選出的EYFP+T細胞進行了scRNA測序和TCR測序，以追溯T細胞在響應抗原信号後的分化情況。
從分析結果可見，來自脾髒的大多數EYFP+細胞都未擴增，而來自惡性良性腫瘤的大多數EYFP+細胞是響應抗原信号後擴增出的新生力量。
但這些擴增T細胞的戰鬥力卻明顯不行。相對淋巴組織内的T細胞，來自惡性良性腫瘤的抗原響應CD8+T細胞克隆細胞毒性更低、衰竭評分更高。
惡性良性腫瘤中的CD8+T細胞抗惡性良性腫瘤能力完全不行
在人類的肺癌資料集中，研究者們觀察到了這樣的現象：在血液中無法檢測到的惡性良性腫瘤浸潤性CD8+T細胞相比能夠進入血液的那些克隆亞群具有更高的衰竭評分。
在小鼠中，研究者同樣觀察到了耗竭T細胞局限于惡性良性腫瘤内部的現象。
正常情況下，效應CD8+T細胞是可以離開惡性良性腫瘤重新進入循環系統的，這已經由前人的研究證明了。那為什麼這些耗竭T細胞不離開惡性良性腫瘤呢？
研究者再次分析了小鼠的T細胞成分，發現雖然惡性良性腫瘤和淋巴系統中都能檢測到CD8+T細胞，但是EYFP+細胞卻幾乎隻在惡性良性腫瘤中檢測到。
EYFP+細胞僅存于惡性良性腫瘤中
由此來看，T細胞用來識别惡性良性腫瘤的抗原信号系統，竟然反被惡性良性腫瘤利用，成了誘捕、監禁、耗竭CD8+T細胞克隆的标簽。
研究者認為，這可能是機體進化出的一種應對慢性感染時，平衡病原體管控和機體生存的機制。隻是沒想到惡性良性腫瘤鑽了這個空子，惡性良性腫瘤的花招真是很多。
參考資料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade2094
本文作者丨代絲雨