作者：李春燕 常杏 黃愛萍 湯善宏
機關：西部戰區總醫院消化内科
編者按：為了幫助臨床肝病醫生擴寬視野、豐富實踐，培養臨床思維能力，《國際肝病》特邀請西部戰區總醫院消化内科湯善宏教授團隊共同打造“Liver疑難病例”專欄。本欄目彙集了湯善宏教授團隊多年臨床診治工作中所遇到的“經典病例”，同時也将定期搜集知名學術期刊所刊發的或複雜或罕見的臨床病例，重點闡述各種肝病的診療思路，為廣大同道提供寶貴的臨床借鑒。
主題述評
肝脾腫大、膽汁淤積及脾梗死病因多變，臨床診療具有一定困難。而同時合并以上三種症狀的診療更具挑戰。彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的組織學類型，其病變侵犯全身各系統髒器，缺乏特異性。以肝脾腫大、脾梗死、膽汁淤積為主要表現的DLBCL在臨床上較為罕見。本文主要報道1例以肝脾腫大、脾梗死、膽汁淤積為主要表現，後病情急劇惡化發展為淋巴瘤相關噬血細胞綜合征、肝功能衰竭、腸道功能衰竭的DLBCL病例，進而為臨床工作者對于該類疾病的診治提供一些新的思路。
病曆摘要
患者男性，主因“反複頸部疼痛3月餘，腹痛、腹脹8天”入院。3月餘前患者出現頸部淋巴結腫大、疼痛，于院外就診，予以對症治療（具體不詳）後患者頸部腫痛減輕，自訴腫大淋巴結消失。住院期間（8天前）無明顯誘因出現腹痛、腹脹，呈持續性隐痛，放射至後腰背部，伴頭暈、乏力，伴皮膚鞏膜黃染、惡心、嘔吐、納差，輾轉于兩家醫院就診。
2024-04-15院外查肝功能：ALB 35.2 g/L、ALT 36 IU/L、AST 148 IU/L、TBIL 121.12 μmol/L、DBIL 90 μmol/L、IBIL 31.12 μmol/L、γ-GGT 489 IU/L、ALP 591 IU/L、TBA 94 μmol/L。腹部CT提示：1）肝脾明顯增大，脾髒實質密度團片狀稍低密度影；2）肝前間隙區結節影；3）腹腔内及腹膜後淋巴結增多，部分增大。給予對症治療（具體不詳）後患者腹痛較前加重，于2024-04-16入我院。
入院後查體：T 36.5℃，P 50次/分，R 21次/分，BP 129/73 mmHg，神志清楚，皮膚、鞏膜重度黃染；雙側腋窩可觸及腫大淋巴結，無壓痛、質稍硬、可滑動；腹部稍膨隆，腹肌軟，上腹部壓痛明顯，無反跳痛、肌緊張，全腹未觸及包塊，肝髒下緣至肋緣下6橫指，脾下緣至肋緣下4橫指，膽囊未觸及明顯異常，墨菲征（-），移動性濁音（-），肝區叩擊痛（-），雙側腎區叩擊痛（-）。腸鳴音2次/分，未聞及振水音及血管雜音。
輔助檢查：血正常+CRP：WBC 8.92×1012/L、RBC4.46 ×109/L 、HCT 40.7%、PLT 27×109/L↓、N 4.50×109/L、N% 50.5%、L 3.32×1012/L↑、CRP 27.10 ng/L↑；凝血功能+D-二聚體：PT 13.1 S↑、APTT 38.9 S↑、TT 36.5 S ↑、INR 1.14、D-二聚體 5.85 ng/L↑；肝功能：TBIL 143.1 μmol/L↑、DBIL 90.9 μmol/L↑、IBIL 52.4 μmol/L、ALT 36.1 IU/L、AST 197.6 IU/L↑、GGT 824.3 IU/L↑ 、ALP 591 IU/L↑、TBA94 μmol/L↑；肝炎病毒: HBsAg（+）、HBsAb（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+），其餘陰性；HCV Ab（±）；HBV DNA < 2.0×102 IU/mL；HCV RNA<5.0×102 IU/mL；惡性良性腫瘤标志物：CA125 493.20 U/mL↑、CA199 242.90 U/mL↑；尿正常：膽紅素3+、尿膽原4+、尿蛋白+-。
完善腹部增強CT提示（圖1）：（1）十二指腸降段-水準段交接區團塊軟組織密度影，增強後強化後與腸道一緻，考慮腸道聚集所緻；（2）肝脾腫大，脾髒内斑片及楔形低密度影，強化不明确，考慮脾梗死可能；（3）肝前間隙、左心膈角區、肝胃間隙、腹腔及腹膜後多發腫大淋巴結顯示；（4）直腸-乙狀結腸交界區上方腸管積氣、積液擴張并部分氣液平形成。
圖1. 腹部增強CT示：脾髒體積明顯增多，實質内多發斑片及楔形低密度影，增強後強化不明顯（A矢狀位動脈期，C為冠狀位動脈期），脾門處見徑約2.5 cm結節狀軟組織低密度影（B圖矢狀位門脈期，D為冠狀位門脈期）
予以抗感染、通便、保肝、退黃、維持電解質平衡及營養支援等治療，效果欠佳，患者腹痛、腹脹未見緩解。進一步完善淺表淋巴結彩超示：雙側頸部II-IV多發腫大淋巴結，雙側腋窩淋巴結腫大。
後完善骨髓穿刺塗片示：有核細胞形态不清，胞核及胞膜結構模糊，呈溶解狀态，無法确定細胞屬性。骨髓活檢病理示（圖2）：<骨髓>紅骨髓大部分出血、壞死，背景B細胞淋巴瘤細胞侵犯。瘤細胞：Bcl-2(竈+)、CD20(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD79a(竈+)、CD99(-)、Cyclin D1(-)、PAX-5(竈+)、TdT(-)。淋巴結活檢病理示：結合免疫标記檢查支援彌漫大B細胞淋巴瘤，生發中心細胞亞型（GCB)。瘤細胞：Bcl-2(+，60%)、Bcl-6(+,60%)、CD10(-)、CD20(+)、Ki-67(+，60%)、Lambda(-)、MUM-1(-)、PAX-5(+)、TdT(-)。原位雜交：EBER(-)。診斷：彌漫性大B細胞淋巴瘤。
圖2.（A）骨髓穿刺活檢，放大倍數10×10倍，骨髓組織有核細胞容量約90%-100%，三系增生抑制伴出血、壞死，背景大量淋巴細胞彌漫浸潤。（B）腋窩淋巴結活檢，放大倍數1×20倍，鏡下為中等大小的淋巴細胞彌漫均勻分布。（C）淋巴結穿刺活檢免疫組合CD20，放大倍數10×20倍
住院的第5天開始出現連續發熱，最高體溫39.5℃，住院的第9天發生肝性腦病，第11天出現消化道出血。2024-04-27複查血正常：WBC 0.49×109/L↓↓、PLT 5×109/L↓↓、L 0.39×109/L↓↓、N 0.04×109/L↓↓、HB 99 g/L、RBC3.20×1012/L；CRP 97.72 mg/L；肝功：ALB 25.7 g/L↓、pre-Alb 26 mg/L、TBIL 327.6 μmol/L↑、DBIL230.9 μmol/L↑、IBIL96.7 μmol/L、ALT 84.8 IU/L、AST 513.1 IU/L↑、GGT 754.2 IU/L↑ 、ALP 1044.4 IU/L↑、TBA242.9 μmol/L↑；凝血功能：TT 26.2 S↑、APTT 45.0 S↑、INR 1.47↑、PT 16.7 S↑；PCT 13.187 ng/mL↑↑。病情急劇加重，出現噬血細胞綜合征、急性肝衰竭、腸道功能衰竭、重症感染、酸堿平衡紊亂等，建議重症ICU進一步多器官支援治療，患者家屬拒絕，自動出院，出院後死亡。
病例讨論
脾梗死是由于脾動脈或其分支或靜脈阻塞而導緻的缺血壞死，其臨床表現多樣且具有非特異性，最常見的症狀是左上腹疼痛，其他常見症狀包括發熱寒戰、惡性嘔吐和左肩放射痛。常與消化道疾病及心血管疾病相混淆，易誤診為腸梗阻、急性心肌梗死等[1]。脾梗死最常見的原因是血液系統良惡性疾病和血栓栓塞性疾病。目前引起脾梗死的血液系統疾病包括地中海貧血、白血病、淋巴瘤、骨髓纖維化、骨髓增殖性疾病、原發性血小闆增多症等，最常見的是地中海貧血和惡性惡性良性腫瘤如白血病、淋巴瘤。血栓栓塞疾病常見于房顫、心内膜炎、卵圓孔未閉、人工心髒瓣膜等。胰腺疾病、感染性疾病、醫源性及外傷是其少見病因。膽汁淤積是肝細胞或膽管細胞膽汁生成功能障礙、膽汁分泌受抑或排洩受阻所緻，常以疲勞、瘙癢、黃疸和肝功能異常為主要表現。膽汁淤積根據病變部位可分為肝内膽汁淤積和肝外膽汁淤積，病因複雜多樣。
該患者為中年男性，起病急，病情進展迅速，以腹痛、腹脹為主要臨床表現，查體：皮膚鞏膜黃染、體表淋巴結腫大，肝脾腫大。實驗室檢查提示ALP、GGT、TBA、TBIL增高，影像學提示：脾髒内斑片及楔形低密度影，強化不明确，考慮脾梗死；腹腔及腹膜後多發腫大淋巴結顯示。完善淺表淋巴結穿刺活檢+骨髓穿刺術及流式檢查後支援DLBCL的診斷，生發中心細胞亞型（GCB)。患者出現腹脹，腸鳴音減弱，腹部增強CT提示：腸道聚集、直腸-乙狀結腸交界區上方腸管積氣、積液擴張并部分氣液平形成，考慮腸梗阻，不排除淋巴瘤浸潤腸道淋巴結可能。腸梗阻導緻腸道菌群及相關細菌産物易位，通過病原體相關分子模式（PAMPs）進一步損傷肝髒功能。病程中患者血三系急劇下降，發炎名額進行性升高，肝功能衰竭，予以積極抗感染、保肝、退黃等對症治療效果欠佳，後患者出現肝性腦病、消化道出血，病情急劇加重，建議重症ICU進一步治療，患者家屬拒絕，自動出院，出院後死亡。
DLBCL臨床表現多樣，因累及的組織、器官和惡性良性腫瘤負荷等而不同。發病初期多表現為無痛性淋巴結腫大，但DLBCL可以累及任何組織和器官，淋巴結外病變比例可達40%-60%[2]。本例DLBCL已侵犯肝、脾、腸道等結外器官。DLBCL衆多的臨床表現中，脾梗死是一種罕見結外病變。淋巴瘤時惡性良性腫瘤細胞所緻高凝狀态、阻塞血管；惡性良性腫瘤負荷，脾髒增長過大，導緻局部組織灌注不足進而導緻脾梗死[3]。早在1901年，William Osler描述早期脾梗死的臨床特點為左上腹疼痛、查體脾區有壓痛、伴脾髒輕度增大三聯征（奧斯勒三聯征）。然而Lawrence[4]等通過回顧分析26例脾梗死患者，發現約50%的患者有左側腹痛，36%的患者有左側腹部壓痛，31%的患者脾髒區域可無任何症狀及體征，并且這26名患者中，有21例患者因脾梗塞的診斷而被診斷出患有以前未被識别的潛在疾病。故脾梗死大部分可出現左腹部疼痛，但無腹痛不能完全排除脾梗死，對于診斷脾梗死患者需積極尋找病因。淋巴瘤患者出現膽汁淤積一方面是由于惡性良性腫瘤細胞滞留肝髒使肝窦受壓，惡性良性腫瘤細胞可能會阻塞肝髒血管影響血液供應；其次，惡性良性腫瘤細胞侵犯肝内膽管，導緻大面積的膽管炎、膽管壞死；患者病情進行性加重，後該患者出現肝衰竭可能與後期免疫異常激活導緻過度發炎反應，大量炎性細胞因子進一步損傷肝髒功能有關。
DLBCL是大陸最多見的淋巴瘤亞型，侵襲性強且具有高度異質性。當進行IHC檢測及FISH檢測發現C-MYC陽性率≥40%、BCL2 陽 性 率≥50%，或/和BCL6 陽 性 率≥50%，即“雙打擊”淋巴瘤或“三打擊”淋巴瘤，屬于進階别 B 細胞淋巴瘤，預後不良[5]。該患者免疫組化發現瘤細胞：Bcl-2(+，60%)、Bcl-6(+，60%)，但未檢查C-MYC，結合患者疾病進展考慮進階别B細胞淋巴瘤可能性大。該患者病程中出現持續性發熱，肝功能名額進行性惡化，血三系急劇減少，發炎名額升高，考慮合并噬血細胞綜合征（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）可能性極大，但由于患者家屬要求出院，未能完善相關檢查進一步明确。
《淋巴瘤相關噬血細胞綜合征診治中國專家共識（2022年版）》指出，當淋巴瘤患者出現臨床上無法解釋的持續發熱、血細胞減少、伴脾腫大或肝功能異常時應當懷疑HLH可能[6]。噬血細胞綜合征是一類由原發或繼發性免疫異常導緻的過度發炎反應綜合征，這種免疫調節異常主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖，分泌大量炎性細胞因子而引起的一系列發炎反應[7]。血清鐵蛋白≥500 μg/L及可溶性白介素2受體（soluble CD25，sCD25）升高、三酰甘油＞3 mmol/L和低纖維蛋白＜1.5g/L是HLH診斷标準之一[8] 。細胞因子譜檢測雖尚未納入HLH的診斷标準，但白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-10、幹擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子的異常升高亦提示合并HLH可能[9]。
Ⅲ和Ⅳ期DLBCL患者的治療以R-CHOP為一線化療方案[2]。我們團隊前期報道了一例以肝脾腫大、重度膽汁淤積為主要表現的DLBCL患者，在診斷明确時患者因重度黃疸（TBIL460.2 μmol/L，DBIL：433.7 μmol/L）住進消化專科ICU，及時啟動R-CHOP方案化療治療，第一次化療後肝功能名額迅速好轉，化療敏感性好，2周後肝功能名額基本恢複正常，肝脾形态基本恢複正常。随訪至今已完成八次化療，複查肝功名額未見異常，肝脾大小、密度恢複正常。故早期明确診斷DLBCL及早期化療，患者預後較好。但該患者在明确診斷時出現嚴重噬血細胞綜合征、肝功能衰竭、腸道功能衰竭等嚴重并發症，患者家屬拒絕ICU器官支援治療，自動出院後很快死亡。
綜上所述，病理性脾梗死常見病因包括血栓栓塞疾病及血液良惡性疾病等，而地中海貧血、白血病、淋巴瘤是血液系統疾病中引起脾梗死最常見病因。當出現左上腹疼痛，腹部CT示片狀或楔形低密度無強化區，其基底近脾的外緣，尖端指向脾門時，應考慮到脾梗死可能。淋巴瘤多以無痛性淺表淋巴結腫大為主要臨床表現，以肝脾腫大、脾梗死、膽汁淤積為臨床表現的較為罕見，故容易發生漏診和誤診。在臨床中，查體應仔細，在排除血栓栓塞及高凝狀态等可能引起脾梗死病因外，需考慮是否有血液系統疾病，并及時完善骨髓、淋巴結活檢。DLBCL早期診斷并及時化療預後較好。而對于DLBCL患者病情快速進展需考慮是否為進階别B細胞淋巴瘤及合并淋巴瘤相關噬血細胞綜合征等可能。
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撰稿人
李春燕，西部戰區總醫院消化内科研究所學生，成都中醫藥大學碩士研究所學生在讀。主要從事肝病臨床研究。
撰稿人
常杏，消化内科主治醫師，醫學碩士，長期從事消化系統疾病診療工作。
撰稿人
黃愛萍，西部戰區總醫院病理科主治醫師 ，成都高新醫學會臨床病理分會委員，四川省生物資訊學學會精準醫學分會委員。從事臨床病理工作近10年，從事肝髒病理亞專業工作近6年，熟悉常見肝髒疾病的病理診斷及鑒别診斷。
審稿人
湯善宏，西部戰區總醫院消化内科主任