胸有成策護汝周全——羅婷教授：聚焦T-DXd治療乳腺癌的安全性管理，為患者保駕護航
編者按：德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新型抗體偶聯藥物（ADC），大大拓寬了抗HER2治療邊界、明顯延長了晚期患者的生存預期。随着T-DXd臨床應用可及性的提升、應用範圍的擴大，不良反應的管理也在不斷的更新和完善，以期為患者提供更加穩妥的治療保障。是以，四川大學華西醫院羅婷教授縱覽T-DXd的長期随訪結果、追蹤患者曆經間質性肺炎（ILD）後再次應用T-DXd的前沿進展、盤點T-DXd不良反應及應對措施，為患者安全度過治療階段保駕護航。
循證充足
T-DXd安全性表現良好
T-DXd是由曲妥珠單抗和拓撲異構酶I抑制劑經可裂解四肽連接配接子共價連接配接而成的ADC。于2019年12月在美國上市，後于2023年2月在中國上市，目前已在大陸獲得了HER2陽性晚期乳腺癌以及HER2低表達乳腺癌二線及以上應用的适應症，改寫了大陸抗HER2治療格局。
随着T-DXd可及性的提升，大量臨床研究及實踐經驗均證明了其良好的安全性（表1）。T-DXd最常見的不良反應為消化道毒性及血液毒性，大多數為1-2級[1]。
表1. T-DXd常見不良事件發生率[2,3,4,5]
T-DXd應用的長期安全性也值得肯定。DESTINY-Breast03研究的中位随訪時間已達到43個月，其中T-DXd的中位持續治療時間為18.2個月，恩美曲妥珠單抗（T-DM1）為6.9個月。在時間因素矯正後，T-DXd與T-DM1的每年治療相關不良事件（TEAE）暴露調整發生率（EAIRs）為0.53 vs 1.10，≥3級的TEAE的EAIRs為0.15 vs 0.26，較傳統ADC安全性更好（表2）[6]。
表2. DESTINY-Breast03研究長期随訪下TEAE的EAIRs
随着DESTINY-Breast03研究T-DXd随訪時間由16.2個月延長至43.0個月，患者治療相關不良反應、治療相關嚴重不良反應、因治療導緻T-DXd中斷或減量均無明顯提升，也未見治療相關死亡（表3），進一步證明了長期應用T-DXd的安全性[6,7]。
表3. DESTINY-Breast03研究T-DXd不同随訪時間的安全性表現
再者，T-DXd經治後應答效果越好的患者，其安全性表現也相對更好。今年美國臨床惡性良性腫瘤學會年會（ASCO）最新公布的一項對DESTINY-Breast01、02、03研究最佳緩解彙總分析的研究顯示，T-DXd經治後完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定或進展（SD/PD）人群的T-DXd中位持續治療時間分别為27.4個月 vs 14.0個月 vs 6.2個月，而藥物相關嚴重TEAE發生率為8.0% vs 12.4% vs 15.5%，且CR患者ILD發生率方面也呈現數值上更低的趨勢（圖1）。可見雖然CR患者使用T-DXd時間更長，但毒性并沒有累積加重，嚴重TEAE發生率包括ILD在内的事件發生率更低，患者的耐受性明顯更好，是以帶來了更長的PFS和OS獲益[8]。
圖1. DESTINY-Breast01、02、03最佳緩解彙總分析的安全性表現
此外，在對HER2低表達患者的治療中，T-DXd在亞洲人群也展示出了可控的安全性。DESTINY-Breast04亞裔人群資料顯示，T-DXd組最常見的≥3級的嚴重不良事件為中性粒細胞減少症（16.3%）和貧血（12.9%），均低于醫生選擇的化療組（中性粒細胞減少60.3%、貧血33.3%）。安全性整體表現與DESTINY-Breast04研究全人群及HER2陽性人群相關研究表現一緻[9]。
胸有成策
T-DXd的不良反應管理
對于T-DXd常見不良反應，臨床已有相對成熟的應對措施，并且形成了不良反應處理的中國專家共識（表4）[10,11]。
表4. 常見不良反應管理
ILD是臨床十分關注T-DXd相關不良反應，專家共識建議，使用T-DXd時應加強對ILD的監測，有相關可疑症狀需及時報告處理（圖2）。既往資料顯示，T-DXd導緻ILD的發生率約為10%-15%，其中約80%為1-2級，經過藥物劑量調整或對症治療後大多可以恢複[12]。
DESTINY-Breast03研究中位43個月的長期随訪顯示了T-DXd在ILD/肺炎較好的安全性，ILD/肺炎多發生于用藥1年内，且僅2例為3級，未見4-5級事件[6]。DESTINY-Breast04研究的亞裔人群分析則顯示了在HER2低表達人群中，ILD發生率為14.3%，除1例為3級外，其餘均為1-2級，亦未見4-5級事件[9]。并且已有多項循證顯示，T-DXd相關1級ILD經治恢複後可再次啟動T-DXd治療。今年歐洲惡性良性腫瘤内科學會乳腺癌年會（ESMO BC）公布了一項在患者發生1級ILD停用後再次啟用T-DXd治療的彙總分析。該研究彙總了9項研究中193例1級ILD患者，其中恢複後再接受T-DXd治療的患者45例（23.3%），31例（68.9%）未降低T-DXd劑量，中位再治療持續時間為85天，僅15例（33.3%）再次發生ILD，均為1-2級。進而為延長T-DXd持續治療時間，進一步争取患者獲益帶來了希望[13]。
圖2. T-DXd治療相關ILD/肺炎管理路徑
展望未來
為患者保駕護航
随着T-DXd在HER2陽性、HER2低表達乳腺癌臨床應用的普及，大陸乳腺癌患者的治療獲益也水漲船高。為保障患者在T-DXd治療的獲益最大化，規範、有效的管理T-DXd的不良反應，減少因不良反應導緻的停藥或減量至關重要。T-DXd的常見不良反應發生狀況并不高于傳統的ADC藥物，且多為輕度，臨床管理經驗相對成熟，并形成了相應的指南、共識，為T-DXd的臨床應用的帶來了參考。
對于晚期乳腺癌而言，盡可能的延長患者PFS和OS是主要的治療目标。是以，應保障強效抗惡性良性腫瘤政策的長期應用，以期為患者争取更多的獲益。T-DXd在後線治療中已經展現了令人驚豔的生存獲益，同時最新公布長達43個月的随訪資料也顯示了T-DXd長期可靠的安全性。随着T-DXd持續治療時間的延長，其治療相關不良事件以及減量、中斷的發生率均無明顯增加。此外，T-DXd多項研究的彙總分析也顯示了CR人群具有更好的安全性。在ILD方面，T-DXd組發生率沒有明顯增加且大多為輕度，對ILD管理臨床中已形成了相對成熟的管理政策，多數患者經過對症治療後可以恢複。此外，現有的共識及循證證據均證明，待1級ILD恢複後，可以重新開機T-DXd治療，為患者争取更多T-DXd的治療獲益。
是以，在T-DXd不良反應管理的路上，充分了解患者病情，提早監測，全面預防，科學幹預是核心要素。希望廣大同道掌握T-DXd不良反應的規範化應對措施，積極應對，做到胸有成策，才能護患者周全。
參考文獻
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羅婷 教授
四川大學華西醫院乳腺疾病中心副主任
主任醫師、醫學博士、碩士生導師
中國臨床惡性良性腫瘤學會青年專家委員會常委
中國臨床惡性良性腫瘤學會乳腺癌專委會委員
中國抗癌協會乳腺癌專委會青年專家
中華醫學會惡性良性腫瘤學分會乳腺惡性良性腫瘤學組青年委員
中國抗癌協會乳腺癌整合防篩專業委員會秘書長
長江學術帶乳腺聯盟副主任委員
四川省國際醫學交流促進會乳腺惡性良性腫瘤專委會主委
四川省抗癌協會乳腺癌專委會副主委
四川省醫師協會乳腺專業分會副會長
四川省預防醫學會乳腺疾病預防與控制分會常委、青委主委
四川省惡性良性腫瘤學會乳腺惡性良性腫瘤專委會副主委
第三屆“人民好醫生·金山茶花計劃”乳腺癌領域傑出貢獻獎