文｜氨基觀察
一生九死，是對創新藥研發最好的概括。
根據BIO等組織釋出的關于藥物臨床開發成功率的報告，其在統計完9704個藥物的1.27萬個臨床開發項目後發現，2011年至2020年十年間，藥物開發項目從1期臨床到獲得FDA準許上市的成功率平均為7.9%，所需要的時間平均為10.5年。
RNAi藥物的出現，打破了這一生九死的局面。
由于根據堿基互保配對原則，RNAi藥品開發類似程式設計，相比小分子或單抗等生物制劑開發成功率，高得不是一點半點。RNAi領頭羊Alnylam的臨床轉化成功率（1期到3期累計）高達64.3%，并且，目前全球獲批的5款RNAi藥物原研皆出自Alnylam之手。
RNAi讓我們處在了一個新的時代入口。當然，盡管其機制和成功率具有颠覆性，但更多選手還處在證明自己的階段。
換句話說，Alnylam超高的臨床成功率背後，既離不開RNAi藥物機制的本身優勢，更離不開自身的奮鬥。
正如其創始CEO Maraganore的總結，“找到解決方案的道路從來不是一條直線，達到目标的關鍵在于韌性、遵循科學的引導，以及培育追求創新的環境。”
超高臨床轉化率
“Alnilam”是獵戶座腰帶中明亮的中心恒星，數千年來一直被用于航海導航的“宇宙燈塔”，這就是Alnylam公司名稱的由來。
經過幾十年的研發奮鬥，Alnylam終于讓自己成為了RNAi領域的燈塔。
自2002年成立，在2018年之前，Alnylam仍未上市第一款産品。而自2018年推出全球首款siRNA療法ONPATTRO後，Alnylam實作了幾乎每年一款新藥的獲批上市。
至今，Alnylam已獲得了五種RNAi藥物的準許，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran（與諾華合作開發）和inclisiran。
最重要的是，Alnylam實作了極高的臨床轉化率。根據其披露的資料，在臨床1期至3期階段，其累計轉化率達到64.4%，而靶向藥領域、醫藥行業整體的轉化率分别隻有10.3%和5.7%。
也就是說，其相比整個行業5.7%的累計轉化率，高出了11倍。
如下圖所示，在不同臨床階段，Alnylam都能實作85%以上的轉化率。而行業内2期臨床到3期臨床的成功率最低，隻有27.4%，最終累計下來，轉化率隻有5.7%。創新藥研發一生九死，不是說說而已。
Alnylam披露的這一組資料，與其他藥物開發階段轉化成功率的研究也基本一緻。2021年，全球規模最大的生物技術行業組織之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS聯合釋出了一份關于藥物臨床開發成功率的報告。
該報告對2011年至2020年，Biomedtracker資料庫中的1779個公司中，9704個藥物的1.27萬個臨床開發項目進行分析後發現，1期臨床到2期臨床的成功率為52.0%，2期臨床到3期臨床的成功率最低為28.9%，3期臨床到送出新藥上市申請的成功率為57.8%，遞交NDA/BLA到獲得FDA準許階段的成功率則為90.6%。
算下來，隻有7.9%的新藥能夠從1期臨床成功進展到最後的FDA準許上市階段。
無論是7.9%，還是5.7%，對比下來，Alnylam的臨床轉化率均足夠高。
另外，在研發費用方面，2013年至2023年，Alnylam在10年間累計投入了60.6億美元。作為對比，Novavax和BioNTech過去10年的研發投入，與之最為接近，分别為63億美元和58億美元。
其中，BioNTech與Alnylam使命更為接近，同樣是在一個未知、未被驗證的領域進行探索，但其成立至今已獲批上市的僅有mRNA新冠疫苗。
不過，BioNTech也是幸運的。靠新冠疫苗積累了巨額财富，在手現金高達169億歐元，足夠繼續燒錢買買買和大開臨床試驗。
那麼，Alnylam是怎麼做到64.3%的極高臨床轉化率呢？
死磕技術
這還要從RNAi藥物的機制說起。
1998年，來自美國的兩位科學家将雙鍊RNA導入線蟲基因中，并發現雙鍊RNA較單鍊RNA更能高效地特異性阻斷相應基因的表達，他們稱這種現象為RNA幹擾（RNAi）。
RNAi藥物通過提供專門設計的小幹擾RNA（siRNA）來模拟這一過程，這些siRNA作為RISC（RNA誘導的沉默複合物）的一部分，與緻病mRNA結合。一旦找到靶向mRNA，就像一把分子剪刀一樣，siRNA與RISC一起切割“不需要的”基因，使其降解。
說得簡單點，就是siRNA破壞了原本的基因表達過程，導緻一些基因表達被阻斷，自然也就沒法繼續發揮任何緻病功能。
相比小分子和單抗，RNAi藥物可以靶向沉默基因組中的任何基因，具有強力和持久的作用機制，可以解決緻病蛋白“不可成藥”的難題；而在藥物合成方面可能比篩選小分子或者生成生物制劑更為簡單，其隻需要鎖定緻病基因序列，通過與mRNA 完成 Watson–Crick 堿基配對來實作其功能，無需契合蛋白質的複雜結構，是以研發成功率相對較高。
理論如此，但行業的發展不可能一帆風順。RNAi曾一度面臨着穩定性差、遞送效率低、安全性差等問題，其中，最為緻命的是遞送問題，siRNA一旦送入體内，會被血液中的酶會迅速破壞，無法順利遞送至靶組織細胞發揮作用。
2003年成立以來，Alnylam就将超過80%的研發投入專注于siRNA的遞送。采用了多管齊下的政策，包括偶聯物、脂質納米顆粒和生物材料等多種遞送方式。
前後花費幾年時間，評估幾十種靶向一系列組織的外部來源的遞送系統，但結果都令人失望。而後，Alnylam通過與Arbutus達成合作，獲得了後者的脂質納米顆粒技術（LNP）的授權許可協定，Alnylam使用該技術來傳遞其首個RNAi治療藥物patisiran。
直到2012年，Alnylam的“關鍵武器”GalNAc偶聯獲得成功。Alnylam深知開發技術是其核心壁壘，即使GalNAc成為了向肝髒遞送寡核苷酸的主要技術，但公司不滿足于僅僅解決siRNA的遞送障礙，還不斷對siRNA序列進行改造，催生了增強穩定化學技術（ESC）和随後出現的ESC+技術，通過不同的RNA修飾持續提升GalNac的靶向性以及藥效。
可以說，對于技術的堅持與突破，是Alnylam取得一切臨床轉化的基礎。如果沒有Alnylam對于遞送技術的突破，或許RNAi領域還要在蹉跎幾年。
産品導向
在Alnylam努力解決遞送問題的十年中，外界對RNAi領域的熱度快速激增，而後又以同樣快的速度快速蒸發。
2010年，羅氏、輝瑞、默沙東等大藥企紛紛退出RNAi領域，RNAi療法走入了“至暗時代”。Alnylam的股價也跌至了冰點，為了活下去，不得不大幅裁員。
在行業遭受重創時，Alnylam決定将重心從平台轉移到管線，因為要恢複對RNAi信心的唯一方法，就是拿出無懈可擊的人體臨床資料。
2011年1月，Alnylam啟動了“Alnylam5x15”的戰略計劃，即在在2015年底前将5個RNAi治療藥物推進到臨床階段。
盡管研發團隊反對，因為當時公司僅有一個肝靶向項目正在開發中，且尚未拿到人體臨床資料，但在時任CEO的堅持下，Alnylam仍是向外界抛出了這一口号。
2011年秋天，Alnylam研究的第一個重要結果出爐，在ALN-TTR01的一期臨床中，患者50-03表現出明顯的TTR沉默。這一結果首次證明了在人體中利用RNAi的能力，對于Alnylam來說，這是一個裡程碑意義的時刻。同時這也預示着RNAi藥物一系列顯著臨床轉化成果的開始。
2015年末，Alnylam成功将8個項目推進臨床研發。3年後，其研發的RNAi藥物Onpattro獲得FDA準許，用于治療hATTR（遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性神經病）。這也是全球首款RNAi藥物。
截至目前，Alnylam已經有5款獲批RNAi藥物。
除了前文提到的其對于遞送技術研發的堅持與突破，更重要的是，Alnylam的産品導向。
所謂産品導向，Alnylam曾在其财報中進行過解釋。簡單來說，Alnylam開發的重點是那些具有高度未滿足需求、具有經遺傳學驗證的靶點、具有在1期臨床研究中進行臨床活動評估的早期生物标志物的臨床指征，以及明确的藥物開發、監管準許、患者擷取和商業化途徑。
事實上，目前Alnylam所有的獲批項目都基于遺傳學驗證過的靶點。典型如PCSK9靶點。2003年，研究人員發現在PCSK9基因中出現的突變會導緻PCSK9蛋白的表達升高，并且推動LDL-C水準的上升，導緻家族性高膽固醇血症的發生。
PCSK9成為第三個被發現的與膽固醇代謝有關的基因。之後不久，另一個研究團隊報告在少數人中存在自然發生的抑制PCSK9表達的基因突變。這些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病發病率顯著下降，沒有顯示出其它的不良作用。
除了經過人類遺傳學驗證，PCSK9靶點之是以吸引人，還在于PCSK9蛋白主要在肝髒表達，這讓其成為一個在正确組織裡的高度驗證靶點。正對Alnylam的技術路線，其與諾華合作研發的長效降脂針Leqvio，通過基因沉默的方式，直接阻止肝髒産生PCSK9蛋白，以達到持久的治療效果。2023年Leqvio全年銷售額3.55億美元，同比增長2.17倍。
更具确定性，加上RNAi機制所獨有的高成功率，使得其臨床轉化率極高。至今這些關鍵特征仍然在Alnylam的開發中扮演着重要作用。
偶然還是必然
盡管Alnylam認為，5x15是其從平台公司向産品公司轉型的基礎。但本質上，RNAi藥物研發正是平台技術轉化的成果。
換句話說，RNAi藥物呈現出平台化的特點。就像ADC、mRNA技術平台那樣，經過驗證後，能夠源源不斷孵化新的管線。這也是Alnylam臨床轉化率高的核心原因之一。
正如行業老二Arrowhead公司CEO所言，隻做一款藥物是在賭博，要運用RNAi平台優勢，多做藥物，争取突破。
這也就很好解釋了，為什麼大多數初創biotech都是3-5個在研項目，而不管Alnylam、IONIS還是Arrowhead，管線都可以鋪滿螢幕，幾乎都是10個起步。
6月24日，Alnylam披露其RNAi療法Amuvttra（vutrisiran）用于治療ATTR-CM患者的Ⅲ期臨床結果。在所有人群中，vutrisiran在主要終點和所有次要終點上均具有統計學顯著性。其計劃在年底前，使用優先審評券向FDA遞交補充新藥申請。
一旦成功擴圍至ATTR-CM領域，意味着Alnylam将進入一片廣闊的藍海。資料顯示，全球有20-30萬人患有ATTR-CM，而獲批的藥物僅輝瑞的小分子穩定劑Tafamidis，去年銷售額超過33億美元。
更重要的是，公司可以該适應症獲批帶來的真金白銀，繼續源源不斷地擴充管線，包括心血管疾病、神經性疾病、自免疾病甚至癌症等領域。憑借RNAi相對于小分子和抗體類藥物的優勢，包括療效、給藥間隔、安全性，再加上RNAi藥物非常高的臨床成功性，Alnylam将進入一個全新的局面。
Alnylam今日成就達成背後，有着不确定的偶然甚至運氣，畢竟，RNAi機制是通用的，但其他RNAi玩家尚處于證明自己的階段。但也總是偶然背後有必然。
對于Alnylam來說，這種必然既在于前文所講的技術以及産品導向，也在于其對于一些質樸商業原則的堅持與實踐。
比如對于人才的重視與尊重。創始團隊包括諾貝爾生物醫學獎獲得者Phillip Sharp，生物實體化學家Paul Schimmel、分子生物學家David Bartel、生物化學家Thomas Tuschl和分子生物學家Phillip Zamore，這樣的人才配置，對于一家技術型公司的意義不言而喻。
與此同時，Alnylam在公司層面非常重視科學家的自主創新，建立了“20%時間規則”，即使在公司營運成本逐漸增加的情況下，也要為研究團隊提供一些自由度，鼓勵科學家用20%的時間去實作自己的想法。
事實上，公司的幾項重要突破，均是在這種鼓勵創新的氛圍下産生的。包括最為核心的GalNAc偶聯技術，以及靶向中樞神經系統的C16偶聯siRNA遞送技術等。
很多人都創新當成了一個結果，但事實上，創新是一個過程。了解了這一點，你就會了解為什麼一些企業難以激發創新活力。
除此之外，在2010年行業最低谷時，Alnylam仍決定堅持投入。最艱難的一次是在2016年，一項關鍵臨床試驗出現了問題，不得不停止研究。
消息公告後，Alnylam市值當天蒸發70億美元，投資者擔心更廣泛的平台安全問題，波及整個産品管線，甚至整個RNAi領域。
這對Alnylam來說是非常大的考驗，好在公司頂住了壓力，這才有了2018年第一款RNAi藥物的獲批，以及RNAi療法的實際驗證。
無論是對人才的重視，鼓勵創新的文化，還是在逆境中的堅守，這些原則對創新藥企來說并不陌生，但真正能将之貫徹始終的，寥寥無幾。這或許是Alnylam為行業帶來的最大的啟示之處。