2024年6月29日，由全國細菌耐藥監測網、北京大學臨床藥理研究所、中國藥師協會共同舉辦的“第二十一屆全國抗感染藥物臨床藥理學術會議”“第九屆全國細菌耐藥監測大會”和“第八屆北大醫學感染論壇”如期召開，會議期間同步召開攜手共克碳青黴烯類耐藥革蘭陰性菌（CRO）專題會，與會專家就CRO的早期精準診斷和治療進行了學術探讨和交流。
劉曉琳教授：直面CRO，亟待“快、準、精”
國家衛生健康委合理用藥專家委員會劉曉琳教授在開場緻辭時指出，面對CRO這一挑戰，我們要采取“快、準、精”的政策。首先，要盡早、快速地識别CRO定植和感染，提高臨床對CRO的認識和警覺性；其次，要迅速準确地診斷CRO感染，這不僅涉及病原體的快速檢測，還包括耐藥機制和酶型的明确，合理采用新型快速診斷技術；最後，需實施精準治療，依據耐藥菌的敏感性、患者特征和感染部位，合理選擇抗菌藥物，嚴密監測藥物療效和安全性，確定藥物在不同感染部位的有效性，進而降低CRO患者死亡風險。
胡付品教授：快速酶型檢測，驅動優化治療
複旦大學附屬華山醫院胡付品教授指出，近年來革蘭陰性碳青黴烯類耐藥菌的檢測率不斷上升，已成為全球面臨的共同挑戰。碳青黴烯類耐藥腸杆菌科細菌（CRE）耐藥機制以産碳青黴烯酶為主，而大陸CRE中72.4%為肺炎克雷伯菌，主要酶型為KPC酶1。傳統酶型檢測方法耗時長，從樣本到報告需要＞3天，延誤患者最佳抗生素治療時機2。對于重症感染患者，每延遲1h給予有效抗生素治療，死亡風險增加 35%3。此外，不恰當的初始經驗抗生素治療可能會增加死亡風險，也可能會誘導新型耐藥菌的出現4。是以，優化診斷方法和加速診斷時間顯得尤為重要，以便根據KPC酶型的檢測結果優化經驗治療方案。
碳青黴烯酶基因型和一些表型檢測具有快速準确特點，可以早期指導臨床抗菌藥物選擇，改善臨床結局，獲得了權威指南的推薦5。新型快速檢測如NG test Carba 5、PCR和NGS方法，可以直接檢測臨床感染标本，檢測時間明顯縮短，且具有較高的敏感性和特異性（圖1），其中NGS具有廣覆寫性、高陽性率、高通量等優點，可有效提高不明原因肺部感染陽性檢出率，适用于重症患者，可驅動和指導早期經驗治療，改善患者預後6。
圖1：傳統和快速酶型檢測
有研究證明，依據快速酶型檢測方法有利于早期調整治療方案，實作最佳抗菌治療的比例高于傳統診斷方法（98%vs48%，P<0.01）7，胡教授強調應積極合理應用快速檢測方法，倡導先酶後菌理念加速CRO早期診斷和治療。真實世界監測資料顯示，對于KPC産酶菌，頭孢他啶-阿維巴坦維持較高的敏感性（圖2）7;對于CRE菌血症患者，血培養陽性後快速篩查KPC酶型後啟動頭孢他啶-阿維巴坦，能顯著縮短啟動抗感染治療時間，降低患者死亡率8。
圖2：不同藥物對産KPC産酶菌的敏感性
俞雲松教授：精準治療，解CRO困境
浙江省人民醫院俞雲松教授系統回顧了CRO治療的相關文獻，2017-2023年間共檢索到頭孢他啶-阿維巴坦治療CRO感染英文文獻95篇，其中CRE感染患者3659例，無論是頭孢他啶-阿維巴坦單藥組還是與其他抗菌藥物聯合的組，均比對照組具有更高的臨床治愈率和更好的安全性。Meta分析顯示，不同部位的CRE感染，頭孢他啶-阿維巴坦治療組的臨床生存率顯著高于多黏菌素組，死亡風險明顯降低 [OR 0.48，95%CI 0.37，0.63 ]9。基于充分的循證證據，國内外多項指南推薦，頭孢他啶-阿維巴坦作為CRE感染抗菌治療的首選方案之一（圖3）10-13。
圖3：不同指南對頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染的抗菌藥物的推薦
大陸銅綠假單胞菌的耐藥現象值得關注，銅綠假單胞菌耐藥表型多種多樣包括多重耐藥（MDRPA）、碳青黴烯類耐藥（CRPA）等，其耐藥機制包括産生多種β内酰胺酶（包括碳青黴烯酶），外排泵高表達（如Mex-Opr）、外膜蛋白改變（如膜孔蛋白OprD2缺失）、靶位改變（如PBP改變）等, 而AmpC酶過表達在多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRPA）分離株中的占比可高達45.3%14。2017-2023年期間，使用頭孢他啶-阿維巴坦治療MDR-PA/CR-PA感染的臨床研究英文文獻僅17篇。有研究提示，頭孢他啶-阿維巴坦對AmpC酶高表達PA的敏感率達94.6%15，聯合應用多種藥物對耐藥PA具有很好的協同作用。無論是初始治療還是二線治療，頭孢他啶-阿維巴坦治療MDR-PA感染效果顯著，臨床治愈率可高達87.8%16。基于充分的循證證據， 頭孢他啶-阿維巴坦已獲權威指南推薦作為耐藥PA感染的首選抗菌藥物之一，并建議首次負荷劑量給藥（圖4）12,17,18。
圖4：不同指南對頭孢他啶-阿維巴坦治療耐藥PA的推薦
有研究發現MDR-GNB感染患者早期(48h内)使用頭孢他啶-阿維巴坦作為經驗或目标治療是臨床治療成功的獨立保護因素14。對于CRKP血流感染患者，從明确緻病菌到啟動使用頭孢他啶-阿維巴坦進行有效治療的時間是病死率的唯一獨立保護因素，24h内使用頭孢他啶-阿維巴坦治療可降低患者病死率，提示在快速診斷技術的支援下，早期啟動頭孢他啶-阿維巴坦的有效治療，有助于降低感染患者的死亡風險（圖5）19。
圖5：頭孢他啶-阿維巴坦治療時間與獲益
小結
CRO感染治療需要“快速識别、準确診斷、精準治療”的政策。采用快速診斷技術如Carba-5、PCR技術和mNGS等檢測耐藥酶型和基因，驅動快速早期診斷；根據酶型、藥敏、患者情況選擇合适的抗菌藥物，頭孢他啶-阿維巴坦在CRO感染治療中發揮了重要作用, 國内外多項指南推薦頭孢他啶-阿維巴坦作為CRE和多重耐藥PA感染的首選抗菌治療方案之一。為了進一步改善患者的治療效果，應積極在快速診斷技術指導下，合理使用頭孢他啶-阿維巴坦等抗菌藥物進行早期治療，可降低患者病死率。
參考文獻
1.Han R,et al.Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jul 3;10:314.
2.Vasala A, et al. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jul 15;10:308.
3.Im Y,et al. Crit Care. 2022 Jan 13;26(1):19.
4.Zilberberg MD,et al. Crit Care. 2014 Nov 21;18(6):596.
5.中國感染與化療雜志. 2024, 24 (2) : 135-151.
6.中華醫院感染學雜志, 2023, 33(7):1001-1005.
7.Castanheira M,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Feb 23;61(3):e02369-16.
8.Satlin MJ, et al. Clin Infect Dis. 2022 Dec 19;75(12):2066-2075.
9.Yang P, et al. BMJ Open. 2023 May 3;13(5):e070491.
10.Zeng M, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2023;56(4):653-671.
11.Tamma PD, et al. Clin Infect Dis. 2023;ciad428.
12.Tiseo G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2022;60(2):106611.
13.Paul M, et al. Clin Microbiol Infect. 2022;28(4):521-547.
14.Wang L, et al. Microbiol Spectr. 2023;11(3):e0093223.
15.Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2018 Mar 1;73(3):648-657.
16.Joosten P,et al. Antibiotics (Basel). 2020;9(2):87.
17.中華醫學會呼吸病學分會感染組. 中華結核和呼吸雜志，2022;45(8):739-752.
18.Tiseo G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2022;60(2):106611.
19.Bavaro DF, et al. Antibiotics (Basel). 2022;11(11):1519.