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在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的診療探索過程中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的發現猶如在黑暗中綻放的花朵，為患者帶來了長期生存的希望。如今，随着阿來替尼術後輔助治療适應症即将在中國正式獲批，ALK陽性NSCLC的治療已經從晚期逐漸前移到早期，改善了更多患者預後。為了更深入地探讨ALK陽性NSCLC治療的曆程及發展方向，醫脈通特邀雲南省惡性良性腫瘤醫院李高峰教授和空軍軍醫大學唐都醫院闫小龍教授共同參與讨論。
阿來替尼為ALK陽性晚期NSCLC患者
帶來“臨床治愈”希望
EML4-ALK融合基因已被證明在控制細胞增殖中發揮着關鍵作用，李高峰教授表示，該融合基因在年輕、腺癌、不吸煙或輕度吸煙的NSCLC患者中發生率較高，表達陽性者可從ALK-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）中獲益1。國内目前已有7款ALK-TKI獲批上市，呈現出“三代同堂”的景象。其中，第二代ALK-TKI阿來替尼是目前臨床一線應用最廣泛的ALK-TKI，擁有豐富的循證醫學證據。ALEX研究證明，阿來替尼用于ALK陽性晚期NSCLC一線治療可以明顯延長患者的生存時間2。ALESIA研究則進一步提示，針對亞洲ALK陽性晚期NSCLC患者，阿來替尼可表現出更為優異的療效，中位無進展生存期（PFS）長達41.6個月（HR 0.33），5年生存率（OS率）高達66.4%3。相關Meta分析顯示，在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中，阿來替尼為亞洲患者帶來了不輸于第三代ALK-TKI洛拉替尼的PFS獲益，并且是目前唯一對比克唑替尼在5年OS率方面有明确獲益趨勢的ALK-TKI4,5。
作為一款國内上市近6年的“經典”藥物，阿來替尼的臨床療效得到了真實世界的多次驗證。此前國内一項真實世界研究（RWS）研究顯示，阿來替尼一線治療ALK陽性中國NSCLC患者表現出顯著的療效，客觀緩解率（ORR）達到88.5%，兩年無進展生存率（PFS）達到81.1%，顱内緩解率（CNS-ORR）更是高達92.9%，且3-4級不良事件的發生率僅為6.4%6。
圖1 中國RWS研究阿來替尼PFS
阿來替尼在實際臨床環境中展現出的顯著療效和良好安全性，進一步證明了其作為一線治療方案的優越性，李高峰教授強調。另外，已經有阿來替尼在妊娠期ALK陽性晚期NSCLC患者中應用的相關報道7，這進一步擴大了阿來替尼的應用範圍。
直面ALK-TKI靶向治療耐藥難題
阿來替尼後線方案選擇充足
盡管ALK-TKI在ALK陽性NSCLC患者中取得了良好的療效，但大部分患者最終都會産生耐藥現象。一項由姚煜教授團隊開展的回顧性真實世界研究顯示，對于阿來替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者，可以考慮繼續接受基于阿來替尼的聯合治療方案（TBP方案），以延長患者生存8。李高峰教授表示，這意味着，在接受一線或後線阿來替尼治療後進展的患者無需立刻更換為其他ALK-TKI，通過阿來替尼聯合其他治療手段，部分患者仍能獲得生存的改善。
另外，阿來替尼還具有相對明确的耐藥機制，在阿來替尼耐藥患者中，有高達53%的患者出現了G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐藥突變9。第三代ALK-TKI洛拉替尼可抑制包括G1202R在内的多種突變，研究發現，阿來替尼治療失敗的患者能夠繼續從洛拉替尼治療中獲益。一項國際多中心回顧性研究納入了106例TKI經治的ALK陽性NSCLC，結果顯示患者後續接受洛拉替尼的中位治療持續時間（mDoT）達23.9±1.6個月，mOS長達89.1±19.6個月10；另一項真實世界研究納入38例ALK陽性NSCLC患者，其中37例在二線及以後接受過洛拉替尼治療，這部分患者的完全應答（CR）率為24%，部分應答（PR）率為46%，疾病穩定（SD）率為24%，mPFS未達到（95% CI：24.3個月-NR），mOS長達93.1個月11。
圖2 洛拉替尼二線及後線治療的PFS和OS
闫小龍教授表示：随着ALK-TKIs的出現，打開了ALK融合陽性NSCLC患者長生存的天窗，ALK+ NSCLC患者通常都很年輕，患者的生活品質十分重要，與EGFR突變通路相比，ALK+ NSCLC絕大多數患者可實作2+3治療模式，并且洛拉替尼基本覆寫阿來替尼所有的耐藥位點，阿來替尼在疾病進展後依然有藥可用，可以為ALK陽性NSCLC患者提供高品質、長時間的生存保護。阿來替尼作為經廣泛真實資料驗證的、療效與安全性平衡的二代ALK-TKI，可作為一線優選。
破局而出，阿來替尼引領
ALK陽性早期NSCLC“走向治愈”
近日，阿來替尼術後輔助治療适應症即将在中國獲批，成為大陸ALK陽性早期NSCLC輔助治療新選擇，将精準靶向治療推向了更高的臨床地位以及更廣泛的獲益人群。
近年來，随着早篩或早診的推廣以及人們健康意識的提高，早期肺癌已成為肺癌中占比較重的類型。然而，對于ALK陽性早期NSCLC的治療，主要以手術為主，但手術後患者的5年生存率不盡人意，亟待提高。在此背景下，全球學者攜手開展了ALINA研究，嘗試将阿來替尼應用至ALK陽性早期NSCLC圍術期治療中，研究結果顯示，與化療相比，阿來替尼具有明顯延長無病生存期（DFS）的優勢（HR：0.24，95% CI：0.13-0.43，P<0.0001）12，幫助早期ALK陽性NSCLC患者疾病複發或死亡風險降低了76%。
圖3 ALINA研究ITT人群的DFS結果
剛結束的2024年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會公布了ALINA研究中與患者健康相關生活品質（HRQoL）有關的結果，研究表明，阿來替尼輔助治療相比于化療可有效改善ALK陽性NSCLC患者生活品質，有助于術後患者重返正常工作和生活13。闫小龍教授表示，在ALINA研究中，中國不僅貢獻了全球第二大患者數量，更是從研究思路、研究設計等多個方面做出了突出貢獻，從目前公布的結果來看，阿來替尼在ALK陽性早期NSCLC患者中取得的成功與其在晚期患者中保持了高度一緻，從早期到晚期，阿來替尼更“早”一步啟動精準治療，讓ALK陽性NSCLC患者的“治愈之路”更加寬廣，也為阿來替尼在大陸的臨床應用進一步提供了證據支援。在ALINA研究的基礎上，未來應在輔助治療的時長、術後短期内複發患者的生物學特征、複發後治療選擇等方向做進一步探索。
總結
ALK陽性NSCLC的治療史，是一段充滿希望和突破的旅程，阿來替尼的出現為患者帶來了新的希望和生存機會。随着研究的進展，阿來替尼的使用範圍已經擴充到早期肺癌階段，能夠提供更早的治療并改善患者的預後。盡管阿來替尼在ALK陽性NSCLC治療中的表現已經令人鼓舞，但仍需要進一步的研究來完善治療方案。未來，随着更多研究資料的公布，我們可以期待阿來替尼為更多患者帶來福音！
專家簡介
李高峰 教授
- 二級教授、主任醫師
- 博士研究所學生導師、博士後合作導師
- 雲南省惡性良性腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院副院長
- 全國優秀科技工作者、享受國務院特殊津貼專家
- 全國五一勞動獎章獲得者、雲南省醫學領軍人才、雲嶺名醫
- 雲南省有突出貢獻優秀專業技術人才、省委聯系專家
- 雲南健康衛士、省科協優秀學會工作者
- 國際肺癌研究協會會員
- 中國抗癌協會縱隔惡性良性腫瘤專業委員會常務委員
- 中華醫學會胸心血管外科學分會胸腔鏡外科學組委員
- 全國肺癌MDT專家委員會成員
- 雲南省轉化醫學學會會長
- 雲南省抗癌協會副理事長
- 雲南省抗癌協會胸部惡性良性腫瘤微創治療專業委員會主任委員
- 雲南省預防醫學會常務理事兼肺癌專業委員會主任委員
- 雲南省醫學會胸心血管外科學分會副主任委員
闫小龍 教授
- 博士，研究員，博士及博士後導師
- 唐都醫院胸外科主任
- 陝西省特支計劃科技創新領軍人才，陝西省保健專家
- 陝西省胸外科專業醫療品質控制中心主任委員
- 中國醫師協會胸外科醫師分會委員
- 陝西省醫師協會胸外科醫師分會副會長
- 中國醫師協會胸外科分會創傷外科學組副組長
- 中國醫師協會整合醫學分會胸外科專業委員會常委
- 中國醫師協會醫學機器人分會委員
- 中國醫師協會胸外科分會機器人學組委員
- 中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
- Translational Lung Cancer Research編委
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編輯：Myka
審校：Myka
排版：Faline
執行：Faline
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