疼痛是對傷害性刺激的保護性知覺，表明身體面臨潛在傷害。然而當它持續3個月或更長時間時，成為慢性疼痛，則成為影響人類身心健康的重要問題，據估計影響全球超15億人。目前臨床上可用的治療方案不多，嗎啡等阿片類藥物，存在衆不良反應（如鎮靜和便秘）、快速耐受、濫用甚至死亡風險。認識疼痛，才能從中尋找治療方案。免疫與疼痛生理疼痛由經典的神經遞質和神經肽介導，如谷氨酸、降鈣素基因相關蛋白（CGRP）和P物質等。然而，相當多的證據表明，許多由膠質細胞（如星形膠質細胞和小膠質細胞）、免疫細胞、細胞因子和趨化因子介導的免疫途徑，會導緻病理性疼痛。目前的疼痛療法忽視了這些非神經元貢獻者的作用。免疫細胞分泌細胞因子在周圍神經損傷或感染後，免疫細胞上表達的模式識别受體被激活。配體與TLRs和NLRs的互相作用激活，最終激活核NF-κB和AP-1介導的促炎細胞内通路，以及發炎小體的激活，促炎細胞因子的合成增加，包括腫TNF-α、IL-6、IL-1β、CCL2/MCP-1和CX3CL1以及其他免疫媒體，如一氧化氮（NO）。在損傷後3天内，巨噬細胞和中性粒細胞被招募到該部位，并分泌細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、神經生長因子（NGF）、5-羟色胺、組胺、前列腺素），幫助輔助T細胞和B細胞，并增加外周痛覺感受器敏感度。活化的免疫細胞也釋放抗炎分子（IL-10等），作為愈合過程和穩态重建中的一種自動調節方法。神經元表達細胞因子受體感覺神經元表達許多細胞因子受體（IL-1βR、TNF αR、IL-6R和IL-17RA）、NGF受體（TrkA），以及5-羟色胺、組胺和PGE2的G蛋白偶聯受。周圍神經元敏感化，可導緻末端突觸興奮性神經遞質的痛覺感受器釋放增強，這是一個重要的感覺信号調節的部位。這種增強的後角信号，通過一種稱為中樞敏感化的機制進一步使二級感覺神經元敏感。随着中樞敏感化的發展，傷害性感受神經元能有效地向腦和腦幹的更高階結構發出信号，産生病理性痛覺，包括痛覺過敏（對正常有害刺激的增強反應）和異位痛覺（對正常非有害刺激的疼痛，如輕觸）。
中樞神經系統免疫細胞星形膠質細胞分布于整個大腦和脊髓，數量超過神經元，占所有中樞神經系統膠質細胞的40-50%。相比之下，小膠質細胞僅占所有膠質細胞的5-10%，被認為是中樞神經系統的常駐單核吞噬細胞。與中樞神經系統的損傷或感染一樣，周圍神經的損傷會刺激脊髓背角的膠質細胞激活标記物表達增加，如GFAP，和小膠質細胞激活标記如補體受體3（CR3），CD11b，或電離鈣結合擴充卡分子1（Iba1）。星形膠質細胞和小膠質細胞表達與疼痛相關的神經遞質受體，如AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 isoxazolepropionic acid）受體、代謝型谷氨酸受體（mGluR）、嘌呤能受體（如P2X4R或P2X7R）或神經激肽1受體（NK1R），這些受體被突觸前神經末梢釋放的神經遞質（谷氨酸、ATP和P物質）激活。周圍神經損傷後，神經元還釋放趨化因子如CCL2和CX3CL1，以及其他免疫媒體CSF-1和ATP。這些釋放的因子能有效激活星形膠質細胞和小膠質細胞，而小膠質細胞又能釋放促炎細胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）、趨化因子（如CCL2）、ATP、興奮性氨基酸（EAAs）和NO。與外周細胞一樣，背角神經元表達許多這些因子的受體。神經元表達的細胞因子受體的激活可改變神經元的功能。例如，促炎細胞因子TNF α和IL-1β增強脊髓II層神經元的興奮性突觸傳遞，抑制抑制性突觸傳遞。而TNF-α增強了自發興奮性突觸後電流（sEPSC）的頻率，而IL-6則降低了自發抑制性突觸後電流（sIPSC）的頻率。值得注意的是，IL-1β能夠提高sEPSC的頻率和振幅，同時降低sIPSC的頻率和振幅。此外，TNF-α和IL-1β增強了興奮性AMPA和nmda誘導的電流，而IL-1β和IL-6抑制了抑制性GABA-和甘氨酸誘導的電流。是以，這些細胞因子受體的激活進一步使局部神經元敏感，導緻傷害性感受信号的前饋循環。
參考資料
: Zimney, K.; Van Bogaert, W.; Louw, A. The Biology of Chronic Pain and Its Implications for Pain Neuroscience Education: State of the Art. J. Clin. Med. 2023, 12, 4199. https://doi.org/10.3390/ jcm12134199
Smith PA (2023) Neuropathic pain; what we know and what we should do about it. Front. Pain Res. 4:1220034. doi: 10.3389/fpain.2023.1220034
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