肺癌的EGFR基因突變非常常見，其中90%的突變類型是19号外顯子非移碼缺失突變、以及L858R突變。針對這類突變目前一線常用的藥物是奧希替尼。在FLAURA臨床試驗裡，相比第一代靶向藥，第三代靶向藥奧希替尼改善了肺癌患者的無進展生存期。但不管是哪一類的靶向藥，其實最後都存在耐藥的問題。奧希替尼耐藥後的基因檢測分析表明：多達50%的肺癌患者沒有确定的耐藥機制，這給後續的治療帶來了挑戰。
Amivantamab（中文翻譯為埃萬妥單抗）被稱之為第四代靶向藥，這款靶向藥可以靶向EGFR和MET兩個靶點。埃萬妥單抗聯合化療或單藥目前準許用于EGFR基因20外顯子插入突變。對于奧希替尼耐藥後的患者，埃萬妥單抗聯合另一款三代靶向藥拉澤替尼改善了患者的生存期。在CHRYSALIS研究中，未經任何治療的EGFR突變的晚期肺癌，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼的中位無進展生存期超過了36個月，85%的患者生存期超過了3年。為此科學家進行了三期臨床試驗，研究結果剛剛刊登在國際著名學術期刊《新英格蘭醫學》，癌度為大家做一下編譯，希望對大家有所參考。
參考文獻刊例示意圖
一、四代靶向藥埃萬妥單抗用于肺癌的一線治療
這是一項名為MARIPOSA的臨床試驗，共計招募了1074名晚期肺癌患者，這些患者的基因突變都是典型的常見突變（19del或L858R），這些患者分為了3組，40%的患者使用埃萬妥單抗聯合拉澤替尼，另外40%的患者使用第三代靶向藥奧希替尼，剩餘的20%的患者使用拉澤替尼單藥治療。
患者使用不同藥物的無進展生存期
結果如上面的圖表所示，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼的中位無進展生存期為23.7個月，明顯長于奧希替尼的16.6個月。在埃萬妥單抗聯合拉澤替尼治療組有86%的患者出現了治療應答，奧希替尼治療組的治療應答率為85%。埃萬妥單抗聯合拉澤替尼的中位緩解持續時間為25.8個月，奧希替尼治療組的中位緩解持續時間是16.8個月。
在臨床試驗裡觀察到的不良反應主要是EGFR相關的毒性，因為治療相關的不良事件而停用所有藥物的發生率分别為10%和3%，埃萬妥單抗聯合拉澤替尼的不良反應發生率要大一些，這個畢竟是屬于兩種藥物的組合治療。
圖檔來源攝圖網
二、讨論和啟示
細心的讀者可能會注意到，上面的臨床試驗裡奧希替尼一線治療晚期肺癌的中位無進展生存期是16.6個月，而不是另外一項臨床試驗的18.9個月，這其實也是為何臨床試驗需要将兩種藥物放到一起對比，而不是拿一項臨床試驗的資料和另外一項臨床試驗的資料對比，因為不同的臨床試驗的資料嚴格意義上不能直接進行對比。
通過上面的研究資料，我們可了解第四代靶向藥埃萬妥單抗聯合拉澤替尼療效比三代靶向藥效果好，也許這個組合用藥能被很快準許用于晚期肺癌的一線治療。但是否就意味着這種藥物組合可以直接被用于一線治療？要知道這畢竟是兩種藥物一起使用，有10%的患者會因為不良反應而停藥，其次是埃萬妥單抗需要靜脈注射（有研究表明皮下注射也可以），這給患者的生活是會帶來一些不便的。當然還有最後一個問題：如果埃萬妥單抗聯合拉澤替尼都耐藥了，後面的耐藥機制該用啥？那将會是更加棘手的超級耐藥癌細胞群，歡迎大家留言讨論這個我們不得不面對的問題。
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