陳康 教授
中國人民解放軍總醫院第一醫學中心
神經性厭食實際上可歸類于心理領域的紊亂，但可能有着實質上的激素相關病理生理基礎。對神經性厭食症患者的病例研究顯示，重組人瘦素治療後心理有所改善，包括減輕了這種飲食紊亂的束縛。脂肪組織品質損失引起的低瘦素血症可能會引發饑餓時觀察到的心理變化。是以，瘦素類似物可能被證明對治療神經性厭食症有益。
瘦素替代治療——
能否終止神經性厭食症的困境？
饑餓導緻瘦素激素的合成和分泌減少。低瘦素血症随後作為饑餓時激素适應的主要信号，包括下丘腦-垂體-内分泌器官軸的衆所周知的改變。如果向食物限制的動物施加外源性瘦素，這種神經内分泌适應可以被減弱。在人類中的研究，用重組人瘦素（metreleptin/美曲普汀）治療36周可改善因體重過輕或劇烈運動而繼發性下丘腦閉經的女性的生殖功能。
細胞内信号傳導所必需的瘦素受體 （LEPR-202） 存在于多種外周組織中，例如毛囊、皮膚、内皮細胞、骨骼、骨髓、肝髒、胃腸道和自主神經系統。是以，低瘦素血症可能直接引發許多饑餓誘導的适應，可能代表了解釋神經性厭食症各種軀體症狀的潛在機制。同樣，瘦素受體在各個大腦區域（包括下丘腦、杏仁核、海馬體和小腦）可能調節複雜的神經元對饑餓的适應，導緻情緒、認知和行為變化。饑餓情況需要所有組織都有明顯的反應來減少能量消耗，以增加生存的可能性。然而，某些物種的覓食行為表明，在饑餓期間，運動活動可能會間歇性地增加。值得注意的是，在神經性厭食症的大鼠模型中，饑餓誘導的低瘦素血症觸發了跑輪活動的增加，進而證明了瘦素在行為适應食物限制中的關鍵作用。
神經性厭食症通常始于青春期，女性終生患病率為 1.0%，男性患病率< 0.5%，與體重減輕有關，以至于随之而來的饑餓症狀。事實上，神經性厭食症是所有精神疾病中死亡率最高的，饑餓和自殺是主要的死亡原因。患者似乎處于一個不能自拔的困境：盡管一直專注于食物，但由于對體重增加的深深恐懼，導緻患者吃得太少而無法使其脂肪組織品質正常化。由背側額紋狀體神經系統介導的習慣行為可能在神經性厭食症的持續存在中發揮作用，尤其是适應不良的飲食行為。
神經性厭食症的内分泌紊亂适應慢性饑餓的低能量狀态，并随着治療誘導的體重恢複而逆轉。脂肪組織品質低導緻的低瘦素血症是神經性厭食症的核心内分泌特征。基于解決低瘦素血症，即瘦素替代（圖1）能改善臨床症狀的假設，迄今為止已經發表了關于五例使用美曲普汀非标簽（非适應證）治療的厭食症患者的資料。心理改善在2-5天内開始。與基線相比，睡眠、情緒和注意力有所改善；易怒、思維僵化以及重要的對食物和體重的關注等等都有減弱。此外，觀察到白細胞和紅細胞計數增加，傷口愈合改善，皮膚彈性增加，便秘得到緩解。患者描述了從飲食失調中獲得的“舒适期”體驗，進而能夠在神經性厭食症強加的“籠子”之外評估自身的情況（即：接受治療的厭食症患者通過瘦素替代療法，能夠暫時從他們的飲食障礙中解脫出來；這種暫時的解脫讓他們有機會在不受厭食症影響的情況下，客觀地評估自己的狀況。這裡所說的“籠子”是一個比喻，指的是厭食症對患者生活的限制和束縛。通過治療，患者能夠打破這種限制，更清楚地認識到自己的問題，進而有助于他們康複）。一些患者在給藥期間再次出現食欲和饑餓感。一名男性患者描述了複發。美曲普汀似乎通過瘦素受體下遊的特定中樞和外周通路迅速改善神經性厭食症的幾種症狀。
圖1：神經性厭食症低瘦素血症的假設模型
假設：神經性厭食症低瘦素血症引起的饑餓症狀的假設模型和可能的治療方法。
觀察到神經性厭食症患者接受甲曲普汀治療後改善的病因學和臨床意義是？
一些該領域的專家提出，神經性厭食症在一定程度上可以被概念化為激素缺乏症。低瘦素血症引起的對食物的強烈關注，将代表一種增加能量攝入可能性的适應性政策。其他症狀，特别是疲勞和抑郁，可能需要減少能量消耗。低瘦素血症也可能是這種飲食失調的特征（或對饑餓的“成瘾”）的基礎。
1944年至1945年進行明尼蘇達州饑餓實驗的Keys等創造了“半饑餓神經症（semi-starvation neurosis）”一詞，以說明長達24周的饑餓期間深刻的心理變化。主要症狀是持續的饑餓和對食物的高度關注。此外，随之而來的是失眠、白天疲倦、疲勞、注意力和記憶力問題、情緒低落、減退、自發性喪失和創造力喪失。在體重恢複期間解決這些心理變化需要數周時間。
知識拓展
"Semi-starvation neurosis/半饑餓神經症"是一個專業術語，用來描述在半饑餓狀态下出現的一種心理狀況。這個術語最早是在1944-1945年的明尼蘇達饑餓實驗中提出的，用來描述在長期饑餓或營養不良狀态下個體所經曆的心理和行為變化。
"Semi-starvation neurosis"的主要症狀包括：
- 持續的饑餓感和對食物的過分關注
- 失眠、日間疲倦、疲勞
- 注意力和記憶力問題
- 情緒低落、性欲減退
- 自發性和創造力的喪失
這些症狀反映了身體對能量攝入不足的适應性反應，以及這種狀态對心理健康的影響。在厭食症患者中，這種心理狀況可能與低瘦素血症（hypoleptinaemia）有關，因為瘦素是一種與能量平衡和饑餓感調節密切相關的激素。通過瘦素替代療法，可能有助于緩解這些症狀，改善患者的心理健康狀态。
饑餓和對食物的過度關注也是先天性瘦素缺乏症的主要症狀；嬰兒期食欲亢進導緻極度肥胖。美曲普汀治療可在幾天内顯著減少饑餓感，随着時間的推移可以減輕體重。截至目前，尚未進行系統的心理評估，以探究美曲普汀治療開始前後的“半饑餓性神經症”症狀。然而，研究人員報告，在開始治療後，患者的心理發生了重大變化。全身性脂肪營養不良（另一種以瘦素循環水準亞生理水準為特征的疾病）患者也報告了持續的饑餓和對食物的關注，但不像先天性瘦素缺乏症那樣極端。兩者在美曲普汀治療開始後此類症狀均停止；初步證據還表明，情緒迅速改善。
饑餓引起的對食物的高關注與神經性厭食症患者對體重增加的恐懼有關，但在先天性瘦素缺乏症或脂肪營養不良中則無關。這種對低瘦素血症的不同反應可能反映出一種饑餓反應的異常。女性、就診時的特定發育階段以及環境和遺傳因素會增加發病的風險。有專輯認為，神經性厭食症對體重增加的突出恐懼是由對食物的持續關注所推動的。美曲普汀（Metreleptin）誘導的這種關注的減少可能會破壞這種聯系，進而減輕這種困境。神經性厭食症治療指南強調體重恢複是主要治療目标，因為與實作正常化體重相關的健康改善，瘦素可能是其中的主要媒體。患者可以從對其心理健康症狀的生物醫學解釋中受益，包括這種困境感和體重增加的需要，同時仍然需要規範的心理治療政策。患者、照護人員和治療團隊需要了解，間歇性美曲普汀治療的目标是為随後的體重增加提供初始刺激。
總之，低瘦素血症值得考慮作為神經性厭食症和其他與低睡素血症相關的疾病中饑餓誘發軀體症狀的一個促成因素。可能更重要的是，低瘦素血症可能代表了心理健康症狀發生和進展的總體機制之一。這些症狀的病理機制及其在瘦素類似物治療後的緩解的現象仍需要進一步闡明。相關問題包括這些症狀的互相依賴性和發生順序。由于在接受美曲普汀治療的神經性厭食症患者的案例研究中觀察到了多種多樣且明顯的改善，是以贊成以下假設，即多種心理健康改善代表了不同大腦區域中不同瘦素能通路重新誘導的影響。未來需要了解瘦素與性别和發育階段相關的調節功能，這可能解釋了女性占主導地位和神經性厭食症發病的較早年齡。
美曲普汀的高昂成本是此類重病患者超說明書治療的嚴重障礙。該領域的專家呼籲進行有針對性的臨床研究，以解決這種情況下高度未滿足的醫療需求。制藥行業的參與對于啟動臨床試驗至關重要，最終目标是作為神經性厭食症的藥物的價值和獲批，包括确定這種間歇性激素替代療法的最佳持續時間。針對這種飲食障礙（即厭食症），如果能夠基于假設驅動生物醫學治療方法的研究和實施，并與心理治療相結合，來減少厭食症的嚴重性和持續時間，那麼這将代表着治療上的重大進步。
專家介紹
陳康 教授
中國人民解放軍總醫院第一醫學中心内分泌科副主任醫師、副教授，醫學博士；目前兼任中華醫學會内分泌學分會青年委員會副主任委員、高尿酸學組委員、電解質學組副組長；北京醫師協會内分泌代謝醫師分會理事，北京醫學會内分泌分會委員
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