卡賓（carbene）是一種碳原子上有兩個未成鍵電子的高活性中間體，可以參與多種反應，例如插入反應、環丙基化反應、重排反應等。卡賓或類卡賓（carbenoid）中間體雖好用，但是建構此類中間體卻頗具挑戰性。目前，建構卡賓中間體的方法主要依賴于高活性、雙官能團或僞雙官能團前體（如：重氮（或pro-重氮）化合物、多鹵化物或硫葉立德等），親核進攻金屬中心以形成金屬-卡賓配合物，随後通過異裂解α-消除（取決于适當的金屬氧化态）形成第二個金屬-碳鍵。然而，這些起始原料的高活性和結構特異性限制了其應用，并且在某些情況下存在安全問題（如：需要高溫和/或爆炸性試劑）。盡管Motherwell和Nagib等人已經證明羰基中間體可以通過預生成的鋅類卡賓作為卡賓前體，但是目前仍缺乏一種通用政策以從其它天然存在且豐富的起始原料（如：羧酸、氨基酸和醇）來擷取卡賓中間體。
為了解決長期以來卡賓化學的局限性，美國普林斯頓大學的David W. C. MacMillan教授（點選檢視介紹）課題組利用金屬光氧化還原政策對六種不同類型的非傳統離去基團進行自由基加成和還原誘導的α-消除過程，進而成功地将市售可得的化學原料轉化為鐵卡賓物種（圖1a）。具體過程如下，自由基前體在可見光的作用下形成自由基，再經自由基金屬化産生第一個金屬-碳鍵，随後金屬中心的單電子還原引發α-消除以釋放離去基團并獲得所需的金屬-卡賓物種。此外，此方法可以從豐富且穩定的羧酸、氨基酸和醇進行環丙烷化以及N-H、S-H和P-H鍵插入反應，進而為卡賓介導的化學多樣化挑戰提供了通用的解決方案，同時規避了傳統卡賓合成政策的許多缺點。相關成果發表在Nature 上。
圖1. 反應設計。圖檔來源：Nature
首先，作者選擇α-乙酰氧基羧酸作為自由基前體、鐵卟啉作為金屬骨架來評估自由基鍵合和α-消除，同時選擇環丙烷化反應作為模型反應以捕獲假定的卡賓中間體，研究結果表明α-乙酰氧基乳酸（活化為N-羟基鄰苯亞胺[NHPI]酯）與2-異丙烯基萘在1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（Hantzsch酯）為犧牲還原劑、5,10,15,20-四(4-甲氧苯基)-21H,23H-卟吩氯化鐵（Fe(TMPP)Cl）和Ir(dFCF3ppy)2dttbpyPF6為催化劑的條件下進行藍光照射，成功地實作了環丙烷化反應，并且對反應條件進行優化後可以95%的産率獲得所需的環丙烷化産物。此外，對照實驗表明所有反應組分至關重要，在沒有鐵催化劑、光或Hantzsch酯的情況下均無産物形成，而無銥光催化劑時産率降低至36%，這與Hantzsch酯介導的用于自由基生成的電子供體-受體配合物相一緻。其次，作者探索了其它自由基前體的離去基團，結果顯示一系列非傳統α-氧化離去基團（如：α-苯氧基、α-甲氧基和α-羟基）取代的乳酸衍生物的NHPI酯均能相容該反應（圖1b），以77-95%的産率獲得相應的環丙烷化産物。除此之外，作者還評估了α-氨基酸作為自由基前體的可能性，結果顯示甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基保護的α-氨基酸能以良好的産率獲得所需的環丙烷化産物，盡管大多數保護基團是無效的。綜上，作者鑒定出六種可作為卡賓前體的不同離去基團，證明了鐵卟啉α-消除對各種離去基團（>10個pKa機關）的耐受性，并提供了一種擷取卡賓中間體的子產品化政策。
圖2. 底物拓展一。圖檔來源：Nature
在最優條件下，作者探索了羧酸和烯烴的底物範圍（圖2）。結果顯示由α-乙酰氧基羧酸産生的苄基和烷基卡賓均是有效的偶聯夥伴，能與苯乙烯（1）和富電子烯烴（2-4）順利地進行環丙烷化反應，這與作者提出的鐵卟啉卡賓中間體的親電反應性相一緻。此外，氨基甲酸苄酯（CBz）保護的脫氫丙氨酸（5）和帶有各種官能團的複雜骨架衍生物（6-8）、α-甲氧基（9-14）和α-苯氧基（15）羧酸底物、α-氨基酸前體（如：tosyl-保護的丙氨酸（16）、蛋氨酸亞砜（17）、亮氨酸（18）和賴氨酸（19））甚至α-溴乙酸酯前體（20-26）也能以中等至較好的産率轉化為相應的環丙烷化産物，其中叔胺底物（7）要加入1 equiv三氟甲磺酸使其質子化以進行環丙烷化反應，這是因為傳統方法中叔胺會在光氧化還原條件下發生競争性氧化副反應。
圖3. 底物拓展二。圖檔來源：Nature
另一方面，氟甲基化環丙烷憑借其獨特的理化性質和生物活性已成為藥物化學中有價值的結構單元，但是氟甲基化環丙烷往往通過重氮物種合成。最近，化學家發現N-羟基鄰苯二甲酰亞胺活化的β-氟醇可通過1,2-氫原子轉移（HAT）過程進行裂解并生成ketyl自由基中間體，是以作者試圖以醇衍生的ketyl中間體作為有效的前體來建構氟烷基化環丙烷産物。如圖3所示，以廉價易得的2,2,2-三氟乙基-NHPI醚作為自由基前體，利用金屬光氧化還原政策成功地實作了苯乙烯衍生物的環丙烷化反應，特别是未保護吲哚（29）、羧酸（30）、遊離胺（31）、苯胺和Cbz-保護胺（35-37）也能耐受該反應，進而證明該政策對酸性和堿性官能團的相容性。其次，含有α-酯基的缺電子苯乙烯（32）、二烯（33）、尿嘧啶衍生的烯酰胺（34）、苯甲酸乙烯酯（38）甚至藥物分子和複雜類藥物骨架（39-46）也能以中等至較好的産率轉化為相應的三氟甲基化環丙烷産物，其中烯酰胺34僅在富電子烯烴處進行反應，這與親電的鐵卟啉卡賓反應性相一緻。值得注意的是，以2,2-二氟乙醇作為起始原料同樣能實作這一轉化，進而以中等的産率獲得所需的二氟甲基取代環丙烷産物（47-51）。
圖4. σ-鍵插入反應。圖檔來源：Nature
最後，作者利用鐵卡賓的性質對其它σ-鍵插入反應進行了研究（圖4），具體而言：1）β-氟醇和羧酸衍生物成功地實作了P-H鍵插入反應（52和53）；2）硫醇與β-氟醇和羧酸衍生物分别進行S-H鍵插入反應，順利合成(二氟)烷基化硫醚産物（54和55）；3）β-氟醇和羧酸衍生物分别與苯胺和胺發生N-H鍵插入反應，以良好的産率獲得N-烷基化産物（56-59）；4）苯胺通過與NHPI活化的α-苯氧基丙酸進行反應獲得了單烷基化胺産物（60，産率：64%），進而繞過了酰胺鍵形成的正常反應性。綜上，σ-鍵插入在上述不同環境中的成功示範進一步揭示了卡賓中間體在環化之外參與有用鍵形成的能力，并确立了其作為反應性中間體的能力。
總結
MacMillan教授課題組利用金屬光氧化還原政策對六種不同類型的非傳統離去基團進行自由基加成和還原誘導的α-消除過程，成功地将市售可得的化學原料轉化為鐵卡賓物種。該方法允許從豐富且穩定的羧酸、氨基酸和醇進行環丙烷化和N-H、S-H和P-H鍵插入反應，進而為卡賓介導的化學多樣化挑戰提供了通用的解決方案，同時規避了傳統卡賓合成政策的許多缺點。
Unlocking carbene reactivity by metallaphotoredox α-elimination
Benjamin T. Boyle, Nathan W. Dow, Christopher B. Kelly, Marian C. Bryan, David W. C. MacMillan
Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07628-1
導師介紹
David W. C. MacMillan
https://www.x-mol.com/university/faculty/156328
（本文由吡哆醛供稿）