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慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一項重大的全球衛生挑戰，其發病率和死亡率都很高。盡管有預防性疫苗，目前的治療方法提供有限的病毒清除。HBV表面抗原(HBsAg)對診斷和預後至關重要，但其高分辨率結構和在病毒包膜上的組裝仍然難以捉摸。
2024年9月12日，上海科技大學饒子和、王權、中國食品藥品檢定研究院Hu Zhongyu共同通訊在Science線上發表題為“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles”的研究論文，該研究以3.7Å的近原子分辨率揭示了HBsAg的結構見解。
HBsAg同型二聚體組裝成具有D2和D4樣準對稱的亞病毒顆粒，闡明了HBsAg的密集包裝規則和結構适應性。這些發現為HBsAg如何組裝成高階細絲并與衣殼互相作用形成病毒粒子提供了見解。
HBsAg表達起源于一個單一的開放閱讀框，在N端編碼三個可變長度的同工異構體:小的(S-HBsAg)，中等的(M-HBsAg)和大的(L-HBsAg)。S-HBsAg是感染性病毒粒子和亞病毒顆粒中的主要亞型，包含負責從自然感染和疫苗接種中引發保護性免疫的表位。它包含保守的C端S結構域，以預測的四個跨膜螺旋結構為特征。S-HBsAg具有協調亞病毒顆粒和病毒粒子包膜形态發生的内在能力。相比之下，M-HBsAg擴充了一個額外的糖基化preS2結構域，L-HBsAg進一步在M-HBsAg上添加了一個preS1結構域。然而，與病毒粒子相比，L-HBsAg和M-HBsAg在亞病毒顆粒中的比例要低得多(隻有微量)。
目前，盡管利用分子、結構和生化方法進行了廣泛的研究，HBsAg或svp的高分辨率結構仍然難以捉摸。通過cryo-EM、原子力顯微鏡和X射線散射資料獲得了一些中等分辨率的模型。通過冷凍電鏡在12-15-Å分辨率下的重建研究表明，在轉基因小鼠和酵母中表達的重組22nm HBsAg SVPs表現出八面體對稱性，表明HBsAg SVPs具有四重對稱性。最近的一項研究對患者血清中更小的SVPs(直徑16- 17nm)進行了高分辨率(6.3-Å)冷凍電鏡重建，也報道了八面體對稱。Cao等人以~ 30 Å的分辨率仔細檢查了HBV攜帶者血清中直徑22 nm的球形SVPs、絲狀SVPs和44 nm直徑的Dane顆粒的冷凍電鏡結構，結果顯示，天然球形SVPs中的HBsAg在表面上以突出物的形式折疊，天然絲狀SVPs和Dane顆粒上的HBsAg也是如此。研究結果表明，HBsAg在原生HBV病毒和亞病毒顆粒上以一種普遍的、晶體狀的模式排列，即使整個顆粒可能是不規則的。
機理模式圖（圖源自Science）
總的來說，HBV病毒和亞病毒顆粒是一個複雜的生物系統，其特征是許多異質性，這些異質性可能來自表面蛋白HBsAg固有的一些内在特性。它也是一個簡單的系統，隻包含脂質和單獨的HBsAg蛋白。難題在于了解這個簡單的系統是如何在與内部組織的規則二十面體核衣殼對齊的同時産生大量大小可變的球體或細絲的。
該研究提供了期待已久的HBsAg和SVPs的結構，提供了對HBsAg二聚體的不同三聚體和四聚體寡聚化的近原子分辨率的見解，導緻具有D2或D4樣準對稱的22nm亞病毒顆粒的組裝。這些發現挑戰了傳統的觀點，即表面蛋白在病毒包膜上随機分布，沒有有意義的組織。
參考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1453
來源：iNature