编者按：备受全球瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日至6月4日在芝加哥隆重举行。作为全球学术水平最高、最具影响力的临床肿瘤学会议，ASCO年会汇聚了全球顶尖的专家学者，共同探讨和分享了最新、最前沿的肿瘤研究成果。《肿瘤瞭望》在大会现场有幸采访了北京大学肿瘤医院郭军教授，为我们分享关于黑色素瘤的最新治疗进展，展望未来研究方向。现将访谈内容整理发布，以飨读者。
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《肿瘤瞭望》：请您介绍一下2024年ASCO会议在黑色素瘤研究方面有哪些主要进展?
郭军教授：在刚刚结束的ASCO年会口头报告环节，我们共同见证了一系列对黑色素瘤治疗具有里程碑意义的科学进展。这些研究不仅展现了当前治疗的最新成果，也为未来黑色素瘤的治疗指明了方向。
首先，作为今年ASCO年会的一项重点研究，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法联合帕博利珠单抗一线治疗黑色素瘤的研究结果备受瞩目[1]。数据显示，采用此疗法的晚期黑色素瘤患者表现出深度而持久的临床缓解，其客观缓解率（ORR）超过60%，20%以上的患者实现了完全缓解（CR）。目前，国内也有多项TIL相关研究正在进行中，主要针对人群为对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药或者经历过多轮治疗的患者。
在将TIL联合帕博利珠单抗推到黑色素瘤一线治疗中后，我们看到其依然可以获很高的ORR和较长的无进展生存期（PFS）。虽然目前这项研究还未取得PFS的最终数据，但我们已经可以看到其疗效已非常显著了。因此，可以预见TIL这类细胞免疫治疗，未来会在黑色素瘤中快速推进，并可能引领肿瘤的治疗方向。
其次，LAG-3联合PD-1、CTLA-4（伊匹木单抗）的三药联合方案治疗黑色素瘤也取得了积极的结果[2]。该研究纳入了少量肢端（4位）和黏膜（3位）黑色素瘤患者，疗效很不错，仅1例患者出现了疾病进展，其余患者肿瘤均有缩小。
实际上，LAG-3联合PD-1或PD-1联合CTLA-4的方案在面向粘膜和肢端黑色素瘤方面，中国已经进行了许多研究。但是，我们还未进行过三药联合研究，主要原因是LAG-3尚未在中国获批上市。因此，对于大陆肢端和黏膜这种特殊的亚型黑色素瘤患者，未来使用这种三药联合方案会带来重大的意义，我们也将持续关注这方面的进展，并期待今后更多的研究数据能够再现这7例患者的积极疗效。
《肿瘤瞭望》：请您介绍一下COMBI-AD研究的最新结果以及对临床治疗的意义?
郭军教授：COMBI-AD试验是一项双盲、安慰剂对照随机Ⅲ期研究，通过纳入了870例完全切除的III期皮肤黑色素瘤患者（包括BRAFV600E/K突变患者），旨在探索达拉非尼（150 mg bid）+曲美替尼（2 mg qd）联合治疗与相应安慰剂对比用于术后辅助治疗的疗效和安全性[3]。早在2020年ASCO年会上，国际黑色素瘤权威专家Axel Hauschild教授就揭晓了此研究的5年随访数据，证实了达拉菲尼+曲美替尼（D+T）辅助治疗方案可以为患者带来长期获益。
在本次年会上，Axel Hauschild教授又报告了此研究的最新数据，这次研究评估了达拉非尼联合曲美替联合治疗在黑素瘤患者中相较于安慰剂治疗的无复发生存期（RFS）、远处转移无瘤生存期（DMFS）和总生存期（OS）的更新及最终结果。
数据显示，D+T 组平均随访时间为 100.0 个月，安慰剂组为 82.5 个月。估计的RFS（HR：0.52；95%C1:0.43~0.63)和DMFS（HR：0.56；95%C1：0.44~0.71）均倾向于达拉非尼加曲美替尼组（图1）。虽然治疗组和安慰剂组的患者均未达到中位总生存期（mOS；HR：0.80；95%CI: 0.62~1.01；P= 0.063）（图2），但在大多数预先指定的亚组中，均观察到一致的OS获益（n=397；HR：0.75；95%CI：0.58~0.96）。安全性概况与之前的报告一致。
图1 RFS D+T组治疗获益趋势优于安慰剂治疗
图2 两组中的OS获益趋势
总体来看，COMBI-AD研究提供了目前辅助治疗Ⅲ期黑色素瘤最长的随访数据（超过10年）。与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼的治疗显著改善了Ⅲ期黑色素瘤的OS，死亡风险降低了20%。这说明达拉非尼联合曲美替尼是目前 BRAF V600 突变型黑色素瘤辅助治疗的最佳选择。
《肿瘤瞭望》：请您介绍一下2024年ASCO会议上黑色素瘤的创新疗法有哪些突破？
郭军教授：在今年的ASCO大会上，针对黑色素瘤的治疗方案呈现出显著的创新趋势。其中，一项新药研究口头报告引发了广泛关注。该研究介绍了一种将IL-2、IL-17、TNF等细胞因子与抗体偶联的融合蛋白，并采用瘤体内注射的方式，为黑色瘤患者提供了一种全新的治疗策略。初步研究结果显示，这一创新方案已经取得了积极的疗效。对于亚洲患者而言，细胞因子瘤体内注射具有更为深远的意义。因为该治疗方式有可能激活天然免疫，所以对于传统上难以启动免疫响应的肢端和黏膜型黑色素瘤患者而言，无疑是一大福音。未来我们也将继续在这一方向上做进一步的探索与尝试，以期让更多患者获益。
此外，肢端和黏膜黑色素瘤研究领域的创新探索也备受瞩目。我们注意到今年每一个黑素瘤的口头汇报也均明确标注是否有纳入肢端或黏膜黑色素瘤患者。大陆在这一领域的研究独树一帜，其卓越的成果已引领全球前沿，并在大会上以壁报形式吸引了广泛关注。这些研究不仅明确了治疗效果，也为我们未来的治疗方向提供了更多可能。
不仅如此，在创新治疗方面，中国的研究在溶瘤病毒、新型免疫治疗模式、免疫治疗失败后的联合治疗方案等多个方面均取得显著进展。特别是针对肢端黑色素瘤的三药联合治疗方案，经过长期随访，结果令人鼓舞。未来，我们期待在免疫治疗失败、新一线细胞免疫治疗等领域取得更多突破，我坚信我们一定会在ASCO中交出更多精彩答卷，为全球黑色素瘤治疗贡献中国智慧，让世界聆听我们中国的声音。
参考资料
[1]https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-announces-clinical-data-frontline
[2]https://meetings.asco.org/2024-asco-annual-meeting/15784?presentation=233019#233019
[3]Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study.
郭军 教授
北京大学肿瘤医院
主任医师，博士生导师，教授
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
欧洲肿瘤年会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）