ASCO 2024丨杨谨教授：艾立布林成功拓展一线治疗，临床试验和真实世界研究获一致好评
编者按：艾立布林是新型微管蛋白抑制剂，既往众多研究证实针对晚期乳腺癌、软组织肉瘤等多种实体瘤具有良好的疗效和安全性，而且与靶向和免疫治疗具有协同作用。该新型化疗方案已经在国内获批上市，积累了丰富的晚期乳腺癌后线治疗循证医学证据。在近日举行的2024年ASCO大会上，Ⅲ期EMBRACE研究则成功将艾立布林拓展至HER2+晚期乳腺癌一线化疗；众多真实世界研究也验证了艾立布林在不同分子亚型乳腺癌中的高效低毒特征，展现了向前线拓展及联合治疗的优势。《肿瘤瞭望》特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授分享最新的ASCO研究进展，展望乳腺癌化疗格局迎来新的嬗变。
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01
《肿瘤瞭望》：艾立布林临床应用积累了非常丰富的循证证据，此次ASCO大会报道了Ⅲ期EMERALD研究取得阳性结果；您的研究团队也带来了一项单中心使用艾立布林的真实世界研究。能否请您分享一下这些最新的研究进展？
杨谨教授：我们知道，基于305研究（EMBRACE）、304研究等重要循证医学证据[1-2]，艾立布林已经在国内外获批晚期乳腺癌的相关适应症，主要用于≥2线化疗失败的患者。本次ASCO大会报道的Ⅲ期EMERALD研究[3]，首次将艾立布林应用于晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗（联合曲帕双靶治疗），结果显示艾立布林组患者的中位无进展生存期（PFS：HR 0.95， 95%CI 0.76~1.19， P=0.6817）不劣于紫杉组，并且在数值上比紫杉组延长了1.1个月（14.0 vs. 12.9个月），艾立布林组中位治疗持续时间（DOT）为28.1周，较紫杉组（多西他赛18.1周，紫杉醇20周）超出约10周；此外，客观缓解率（ORR：76.8% vs. 75.2%）、临床获益率（CBR：88.8% vs. 86.9%）在数值上也高于紫杉组；OS结果尚未成熟；在安全性方面，艾立布林的皮肤毒性、水肿等不良事件发生率更低。该研究结果具有重要的临床意义。目前，乳腺癌一线化疗仍以紫杉醇为主，选择相对单一；而蒽环类等其他药物毒副作用及疗效等方面也差强人意。基于EMERALD研究的积极结果，艾立布林有望提升至晚期乳腺癌一线治疗阵营。
△EMBRACE研究主要终点PFS K-M曲线
△EMBRACE研究两组患者的治疗持续时间
△EMBRACE研究疗效数据
去年艾立布林进入了中国医保目录，惠及了更多晚期乳腺癌患者。因此，我中心在此次ASCO发布了一篇艾立布林在晚期乳腺癌应用的回顾性、真实世界研究[4]，旨在观察艾立布林在真实世界的疗效。该研究主要纳入蒽环和紫杉类经治的晚期乳腺癌患者，其中将艾立布林使用前最后一线持续使用紫杉醇6个月以上的人群定义为紫杉醇敏感患者。该研究共纳入了89例晚期乳腺癌患者，中位年龄54岁，40.4%的患者中位治疗线数为三线，67.4%的患者Ki-67＞30%，88.7%存在内脏转移，25.8%是HER2+乳腺癌患者，46%是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中部分为CDK4/6i经治后进展人群。艾立布林单药治疗比例是30.3%，联合曲妥珠单抗、吡咯替尼等抗HER2治疗比例25.8%，其余为联合贝伐珠单抗、卡培他滨治疗方案。
结果显示，89例患者的ORR为22.5%，疾病控制率（DCR）较高，达到84.3%，总人群mPFS达到6个月。单因素分析显示，HER2+患者、Ki-67＜30%患者、紫杉醇敏感患者、1-2线治疗的晚期乳腺癌患者、存在部分缓解的患者的PFS更长。值得强调的是HER2+患者较HR+/HER2-、TNBC的mPFS更长，为13.5 vs. 4.5 vs. 3.7个月，P=0.011，其中HER2+患者多为一线抗HER2治疗失败人群，HR+/HER2-多为CDK4/6i经治后进展人群。安全性方面，艾立布林及其联合方案的主要不良反应为血液学毒性，包括白细胞减少、中性粒细胞减少等，而外周神经毒性发生较少。
△艾立布林治疗晚期乳腺癌的中国单中心真实世界研究结果及亚组分析
总体来说，针对蒽环、紫杉经治的晚期乳腺癌患者，艾立布林及其联合治疗方案为患者带来了整体的生存改善；而Ⅲ期EMERALD研究证实了艾立布林一线治疗获益不劣于紫杉醇，有望为晚期乳腺癌患者增加新的一线治疗标准。
02
《肿瘤瞭望》：从理论机制和临床应用层面而言，此项真实世界研究为临床优化艾立布林实践应用提供了怎样的指导？
杨谨教授：从机制层面而言，艾立布林作为新型的抗微管类化疗药物，可以抑制微管的生长，有效抵消 TGF-β 诱导的细胞形状向细长纺锤形形态的变化；与其他抗微管药物相比，它能更好地抵消TGF-β诱导的上皮间质转化（EMT）作用[5-6]。因此，对于紫杉醇耐药的患者，艾立布林能够继续发挥疗效。同时，艾立布林还可以促进肿瘤PD-1、PD-L1、FOXP3的表达下降，CD8表达上升，增加NK细胞浸润，从而进一步加强抗肿瘤的免疫效应[7]。在此基础之上，艾立布林可以与抗HER2靶向治疗药物、常见的免疫治疗药物发挥协同增效作用，从而对不同分子亚型的乳腺癌都有治疗效果。
从临床研究层面而言，在TNBC方面，宋尔卫院士团队的一项艾立布林联合PD-1单抗和VEGF小分子靶向药物用于晚期TNBC ≥2线治疗的研究中，mPFS达到8.7个月，较既往研究实现翻倍[8]。在HR+乳腺癌方面，既往真实世界研究也显示了艾立布林对于CDK4/6i经治人群mPFS达到10个月[9]。在HER2+乳腺癌方面，今年ASCO公布的EMERALD研究也显示了艾立布林联合曲帕双靶一线治疗的有效性。我们此次公布的真实世界研究是对上述试验结果的再一次印证，对于不同分子分型、不同基线水平、不同治疗线序的晚期乳腺癌患者，艾立布林都显示了在真实世界可靠的疗效和安全性。比如对于TNBC患者使用艾立布林联合卡培他滨，对于ADC治疗进展的HER2+患者使用曲妥珠单抗、吡咯替尼大小双靶联合艾立布林，对于CDK4/6i经治患者应用艾立布林等，均显示了快速缓解的良好效果。提示我们在未来要继续探索在不同分子分型中艾立布林更多可能的组合方案。
在优势人群的选择方面，我们的真实世界研究单因素回归分析显示艾立布林对Ki-67≤30%、紫杉醇敏感患者更具优势[4]。众所周知，在晚期乳腺癌患者使用紫杉醇或白蛋白紫杉醇的过程中，往往会因外周神经毒性导致治疗中断。我们的研究显示，紫杉醇敏感者较耐药者应用艾立布林的mPFS为8个月和 4个月，且神经性毒性低，从而提示临床中对紫杉醇敏感但不耐受的患者，应尽早使用艾立布林，为患者争取更多获益。
在安全性方面，艾立布林作为一个抗微管药物，在真实世界应用中的外周神经毒性较低，主要不良反应是血液学毒性[4]。对于后线治疗中耐受性较差的患者，我们的经验是第1天使用艾立布林1mg，第8天使用2mg，随后应用长效升白针预防，从而保障患者的骨髓安全，实现患者治疗方案的持续实施。当患者耐受性改善后，再逐渐加量。因此，在临床应用艾立布林时，需要注意对患者血液学毒性的评估预防、分层管理，以保证治疗的持续开展，发挥最大的治疗效应。
实际上，本次ASCO大会上还有数个国内艾立布林治疗乳腺癌的真实世界研究[10-12]，均显示了非常不错的疗效和安全性，包括HER2低表达、HER2阴性、HR阳性或HR阴性等不同分子亚型的患者。尤其值得注意的是，福建省肿瘤医院的一项纳入159例TNBC 回顾性研究采用了倾向评分匹配（PSM），显示艾立布林可相较于铂类（HR 0.441，P=0.006）、白蛋白紫杉醇（HR 0.36，P=0.001）和其他化疗（HR 0.39，P＜0.001）具有更长的PFS[12]。
03
《肿瘤瞭望》：该真实世界研究中，HER2阳性乳腺癌亚型的表现相对较好。在您看来，艾立布林未来将对乳腺癌的治疗带来哪些改变？
杨谨教授：艾立布林既往主要开展的随机对照临床研究都以HER2阴性晚期乳腺癌为主。在此项真实世界研究中，我们纳入了部分HER2+乳腺癌患者，并看到了艾立布林联合抗HER2治疗的效果，尤其在非交叉耐药化疗的应用方面更具优势。虽然在真实世界中并无充分的循证医学证据或指南推荐艾立布林联合抗HER2治疗，但本次ASCO年会中，我们的真实世界研究与EMERALD研究相呼应，展现了艾立布林在HER2+乳腺癌的治疗潜力。如今，以吡咯替尼为代表的小分子TKI、以T-DM1为代表的ADC在蓬勃发展，但化疗仍是HER2+乳腺癌的治疗基石。随着越来越多的多线治疗HER2+乳腺癌患者出现，我们需要考虑更多元化的治疗组合，进一步探索艾立布林联合不同抗HER2治疗药物的疗效。
除了HER2+乳腺癌之外，我还想特别强调的是艾立布林在HER2–晚期乳腺癌的治疗也具有较好疗效。比如CDK4/6i经治、伴弥漫性肝转移、伴脑转移等肿瘤负荷较高的HR+患者或TNBC患者，艾立布林均能实现快速缓解，为患者带来获益。本次ASCO大会报道的一项国内多中心Ⅱ期研究[13]，则将艾立布林＋吉西他滨用于HER2-晚期乳腺癌的二线治疗，显示了积极的疗效和安全性（见下表），ORR和DCR分别达48.6%和92.9%，表明艾立布林在HER2-晚期乳腺癌的治疗线序同样可以再向前推移。
△一项艾立布林＋吉西他滨用于至少接受过一线化疗的HER2-晚期乳腺癌患者的中国单中心单臂研究结果
整体而言，针对不同分子分型的乳腺癌，艾立布林联合不同类型治疗药物的搭配是未来非常值得探索的研究方向。
艾立布林作为新型抗微管蛋白抑制剂，除了乳腺癌取得的突破性进展以外，在其他众多实体瘤领域也有许多研究探索展现了积极的应用价值，本次ASCO大会有多项艾立布林的相关研究成果以口头报告（Oral abstract）或壁报（Poster abstract）的形式入选大会交流。
△ASCO大会采风及EMERALD研究报告现场
Oral 1007
Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive,locally advanced or metastatic breast cancer:Results of a multicenter,randomized,non-inferiority phase 3 trial in Japan(JBCRG-M06/EMERALD).
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合甲磺酸艾立布林或紫杉醇作为HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗：日本多中心、随机、非劣效性3期试验（JBCRG-M06/EMERALD）结果
Poster 3158
Phase II study of the combination of lenvatinib(L)and eribulin(E)in advanced solid tumors
仑伐替尼联合艾立布林治疗晚期实体瘤的II期研究
Poster 11551
Results of a randomized phase II trial of 2nd-line treatment for advanced soft tissue sarcoma comparing trabectedin,eribulin and pazopanib:Japan Clinical Oncology Group study JCOG1802(2ND-STEP)
比较曲贝替定、艾立布林、帕唑帕尼用于晚期软组织肉瘤二线治疗的II期随机研究结果：日本临床肿瘤学组研究JCOG1802（2ND-STEP）
Poster 11561
Safety and efficacy of eribulin plus anlotinib in patients with advanced soft tissue sarcoma(ERAS):A multi-center phase II study
艾立布林联合安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤的安全性和疗效：一项多中心II期研究
Poster TPS4617
A phase III randomized trial of eribulin(E)with gemcitabine(G)vs standard of care(SOC)for patients(pts)with metastatic urothelial carcinoma(mUC)refractory to or ineligible for PD-1/PD-L1 antibody(Ab):SWOG S1937 updated design.
艾立布林（E）联合吉西他滨（G）对比标准治疗（SOC）用于PD-1/PD-L1抗体（Ab）难治性或不耐受的转移性尿路上皮癌（mUC）患者（pt）的III期随机试验：SWOG S1937更新设计
Poster e23502
Eribulin and irinotecan for refractory or recurrent Ewing sarcoma:A retrospective study.
艾立布林和伊立替康治疗难治性或复发性尤文肉瘤的回顾性研究
Poster e13123
Multicentric retrospective study on the treatment characteristics,efficacy and safety of eribulin in Slovenian patients with breast cancer
斯洛文尼亚乳腺癌患者使用艾立布林的治疗特点、疗效和安全性的多中心回顾性研究
Poster e13002
Survival and safety analysis of eribulin in Indian patients with metastatic breast cancer:A real world clinical experience.
印度转移性乳腺癌患者艾立布林治疗的生存和安全性分析：一项真实世界临床经验
Poster e13118
Treatment(Tx)patterns,efficacy and safety of eribulin for advancec and heayily pretreated breast cancer(ABc):Updated results from a single-center,real-world study.
艾立布林用于经过多重治疗的晚期乳腺癌患者的治疗模式、疗效和安全性：一项单中心、真实世界研究的更新结果
Poster e13139
Efficacy and safety of eribulin plus gemcitabine in second-line or beyond for patients with HER2-neaative metastatic breast cancel(MBC):A multicenter,open-label,single-arm,phase ll study.
伊立替康联合吉西他滨作为HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）患者二线或以上治疗的疗效和安全性：一项多中心、开放标签、单臂、II期研究
Poster e13121
Efficacy and safety of eribulin-based chemotherapy in patients with advanced breast cancer:A single-centre retrospective study.
晚期乳腺癌患者接受基于艾力布林的化疗疗效和安全性：一项单中心回顾性研究
Poster e13010
Clinical outcomes of patients with HR-positive advanced breast cancer treated with eribulin:A retrospective multicenter study from China
艾立布林治疗HR阳性晚期乳腺癌患者的临床结局：一项来自中国的回顾性多中心研究
Poster e13135
Feasibility and tolerability of eribulin-based chemotherapy versus other chemotherapy regimens for patients with metastatic triple negative breast cancer:A single-centre retrospective study.
转移性三阴性乳腺癌患者接受基于艾立布林的化疗对比其他化疗的可行性和耐受性：一项单中心回顾性研究
参考文献：
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杨谨 教授
医学博士，主任医师/教授，博士生导师
西安交通大学第一医院癌症中心主任，精准研究中心主任，肿瘤学系副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者
陕西省五一巾帼标兵
发表论文50余篇，SCI收录47篇
主持国家自然科学基金面上项目4项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项