ASCO中国之声丨樊英教授：彻底打破mTNBC 2L+治疗天花板，首个中国原创TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗引领更长PFS获益
编者按：第60届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥举行。会中，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士口头报告了首个中国原创TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗（SKB264）Ⅲ期临床OptiTROP-Breast01研究的惊艳结果。该研究由徐兵河院士牵头，主要针对中国晚期三阴乳腺癌（TNBC）后线治疗，显示芦康沙妥珠单抗取得了6.7个月的中位无进展生存期（PFS）、45.4%的客观缓解率（ORR）以及显著的总生存期（OS）改善，从而成为当前TNBC后线治疗中取得更佳mPFS的TROP2 ADC。本期“ASCO 中国之声”栏目，樊英教授带您领略中国的原创风采。
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《肿瘤瞭望》：本次ASCO大会徐兵河院士披露了首个中国原创TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗（SKB264）用于经治局部复发性或转移性TNBC Ⅲ期临床OptiTROP-Breast01的数据，请您介绍一下该研究及其主要结果。
樊英教授：芦康沙妥珠单抗是四川科伦博泰所研发的国内首个TROP2 ADC药物。早在2022年和2023年，其已在国际会议上公布了早期临床研究的惊艳数据，显示对于晚期TNBC，单药客观缓解率（ORR）为42.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）达到16.8个月，非常令人振奋。
此次ASCO，我们所报道的OptiTROP-Breast01研究是由徐兵河院士牵头的国内多中心、随机、对照的Ⅲ期研究。该研究针对多线治疗后的晚期TNBC患者，要求患者既往接受过至少2线以上的标准化疗方案，并且均经紫杉类药物治疗失败。研究共入组了263例患者，按1:1随机分为芦康沙妥珠单抗组和医生选择的化疗方案（TPC）组。主要研究终点是独立审查委员会（BICR）所评估的PFS，次要研究终点包括总生存期、客观缓解率、研究者评估的PFS等。
△OptiTROP-Breast01研究设计
本次是其研究结果的首次报告，初步取得了阳性结果。主要研究终点显示，BICR评估的mPFS由TPC组的2.5个月延长到芦康沙妥珠单抗组的6.7个月，疾病进展或死亡风险降低了68%（HR=0.32, 95%CI 0.22-0.44，P＜0.00001），存在统计学显著差异。OS虽然尚不成熟，但芦康沙妥珠单抗组同样表现出显著统计学意义和临床意义的改善（HR=0.53, 95%CI=0.36-0.78，P=0.0005）。ORR也得到了显著提升，为45.4% vs 12.0%，再次印证了前期临床研究的ORR。此外，亚组分析显示，对于TROP2高表达患者（TROP2 H评分＞200），芦康沙妥珠单抗的mPFS获益更多。
△OptiTROP-Breast01研究的BICR PFS分析
△OptiTROP-Breast01研究的BICR ORR分析
现阶段芦康沙妥珠单抗所取得的所有数据都印证了其较化疗对照组的显著临床获益，有望很快在中国获批上市。
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《肿瘤瞭望》：如您所言，芦康沙妥珠单抗对晚期TNBC疗效非常理想，请您结合临床经验，谈谈其安全性如何？
樊英教授：Ⅲ期 OptiTROP-Breast01研究纳入的263例患者经治疗后显示，芦康沙妥珠单抗安全性与Ⅰ期、Ⅱ期研究表现一致，无新的安全性事件发生，整体不良事件比较轻。其主要3级及以上不良反应以白细胞降低（25%）、中性粒细胞降低（32%）和贫血（28%）为表现的骨髓抑制，以及口腔溃疡（＜10%），整体安全可控。
以我中心开展临床研究的经验所见，其3级及以上骨髓抑制并不高，绝对大多数患者无需使用升白针等应对手段。若出现极个别的明确骨髓抑制，往往通过预防性的升白处理即可使患者平稳、安全地完成整个治疗。在口腔溃疡方面，多数均为1-2级，通过预防性使用漱口水进行口腔护理，大部分患者都能很好耐受。
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《肿瘤瞭望》：TROP2 ADC正在重塑晚期TNBC治疗格局。在您看来，OptiTROP-Breast01研究公布对中国患者有何重要意义？芦康沙妥珠单抗与其他TROP2 ADC有何不同之处？
樊英教授：TROP2 ADC药物的出现对TNBC而言是里程碑式的进步，极大提升了治疗效果。目前全世界唯一获批的TROP2 ADC药物仅有戈沙妥珠单抗（SG），大陆也刚刚实现可及，费用昂贵。因此，我们亟需开发国内原研的TROP2 ADC药物来填补该领域空白，芦康沙妥珠单抗应运而生。
芦康沙妥珠单抗从化学结构式上与SG存在区别：连接子方面，它采用了与SG不同的优化CL2A连接子，可与抗体端不可逆偶联，在肿瘤微环境和肿瘤细胞内裂解释放毒素，从而使其在胞内和胞外都能发挥抗肿瘤作用。在载药方面，芦康沙妥珠单抗虽然与SG均采用的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，但芦康沙妥珠单抗是全新设计的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030，含甲基砜结构，提高了连接子的稳定性和毒素的透膜性。
△芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan）的药物结构
从此次报道的OptiTROP-Breast01研究中，大家可以看到芦康沙妥珠单抗的疗效与SG相比并不逊色，甚至mPFS在数值上更长；安全性方面其骨髓抑制并不突出，且胃肠道毒性显著降低；另外，该研究所入组人群全部为中国患者，更接近真实世界中中国乳腺癌患者的临床实践和疗效表现。所以从现有的TROP2 ADC药物来看，芦康沙妥珠单抗是一个疗效和毒性更优化、更平衡的药物。这也是我们为该研究命名为OptiTROP-Breast01的由来。
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《肿瘤瞭望》：除了TNBC外，芦康沙妥珠单抗在经过多线化疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中也有较好的临床表现，请您谈谈其具体取得了怎样的成果？
樊英教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌方面，去年欧洲肿瘤学年会（ESMO）报道了芦康沙妥珠单抗初步I/II期篮子研究（KL264-01研究）结果，疗效非常突出。该研究所纳入的患者均为需后线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，其中66%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗，且均在复发转移后接受过内分泌治疗和至少一线的化疗，属于耐药人群。在对此类患者使用芦康沙妥珠单抗治疗以后，仍然取得了超过36.8%的ORR，mPFS为11.1个月。与其他TROP2 ADC药物如SG、Dato-DXd相比，芦康沙妥珠单抗取得的mPFS目前更长。所以，芦康沙妥珠单抗非常有希望在HR+/HER2-晚期乳腺癌中取得非常好的结果。
目前我们也在参与另一项由徐兵河院士牵头的国内、多中心、随机、对照Ⅲ期研究，主要纳入既往CDK46抑制剂经治后进展的，且曾经做过至少1-4线化疗的晚期乳腺癌患者，在随机后予以芦康沙妥珠单抗和医生选择的治疗方案头对头的比较。现在该研究正在入组过程中，一旦有了结果，我们将会分享给大家。
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《肿瘤瞭望》：芦康沙妥珠单抗在乳腺癌各亚型表现良好，您如何看待其在乳腺癌领域的布局？将对大陆乳腺癌临床实践和新药研发带来哪些影响？
樊英教授：芦康沙妥珠单抗在国际上由科伦博泰和默沙东共同研发，开展了多项研究，前期数据表现惊艳，在国际得到了一定认可。在乳腺癌治疗方面，除了方才提及见诸报道的TNBC数据和正在开展HR+/HER2-晚期乳腺癌相关研究外，芦康沙妥珠单抗还在TNBC领域探索一线与化疗头对头比较、一线联合免疫与标准治疗头对头比较的研究，并逐步推向辅助治疗阶段，寻求为患者带来更好治疗效果的可能性。同样，在HR+/HER2-乳腺癌中，将来芦康沙妥珠单抗与其他药物联合治疗的研究也在进行中，值得期待。
总而言之，TROP2是一个泛瘤种靶点，以其为基础开发的ADC可能对多种瘤种、或多种不同分型的肿瘤都有潜在的强大疗效，从而为整个肿瘤治疗领域带来新的治疗手段，并优化整体治疗效果。
樊英 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师、硕导、协和医科大学八年制博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
CSCO青年专业委员会委员