新辅助化疗后根治性手术与同期化疗和放疗对 IB2、IIA 或 IIB 期宫颈鳞状癌患者的疗效比较：一项随机对照试验
目的
我们比较了新辅助化疗后根治性手术与标准顺铂放化疗对局部晚期宫颈鳞状癌患者的疗效和毒性。
患者和方法
这是一项单中心、III 期、随机对照试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00193739）。符合条件的患者年龄在 18 至 65 岁之间，患有 IB2、IIA 或 IIB 期鳞状宫颈癌。按分期分层后，患者被随机分配接受三轮新辅助化疗（每 3 周一次紫杉醇和卡铂，随后进行根治性子宫切除术）或标准放疗，同时每周一次使用顺铂，共 5 周。新辅助组患者接受术后辅助放疗或同时化疗和放疗（如有指征）。主要终点是无病生存期（DFS），定义为无复发或无癌症相关死亡的生存期，次要终点包括总生存期和毒性。
结果
2003 年 9 月至 2015 年 2 月期间，共随机分配 635 名患者，其中 633 名（新辅助化疗加手术组 316 名患者和同期放化疗组 317 名患者）进入最终分析，中位随访时间为 58.5 个月。新辅助化疗加手术组的 5 年 DFS 率为 69.3%，同期放化疗组为 76.7%（风险比为 1.38；95% CI，1.02 至 1.87；P = .038），而相应的 5 年 OS 率分别为 75.4% 和 74.7%（风险比为 1.025；95% CI，0.752 至 1.398；P = .87）。新辅助化疗加手术组与同期放化疗组在治疗完成后 24 个月或更晚的延迟毒性分别为直肠（分别为 2.2% v 3.5%）、膀胱（分别为 1.6% v 3.5%）和阴道（分别为 12.0% v 25.6%）。
结论
对于局部晚期宫颈癌，以顺铂为基础的同期放化疗与新辅助化疗后再进行根治性手术相比，具有更优的 DFS。
介绍
宫颈癌是全球主要的公共卫生问题，鳞状细胞癌是最常见的亚型。国际妇产科联合会 (FIGO) IB2 至 IVA 期患者被认为患有局部晚期癌症。放射治疗是主要治疗方式，但 IB2 或 IIA 期患者也可以进行确定性手术。
多项试验证明，与单纯放疗相比，同期化疗和确定性放疗可提高生存率，由此宫颈癌的治疗发生了范式转变。尽管有一项试验未能证明其益处，但基于累积证据，自1999年以来，同期铂类化疗和放疗一直是局部晚期宫颈癌的标准治疗方法。然而，25%至40%的患者仍然会出现复发，有些患者尽管在化放疗后获得了局部控制，但仍会出现远处转移；此外，这种治疗方法与早期和长期毒性有关。因此，需要进一步改善治疗结果，但过去二十年中，关于新治疗策略的确定性研究报道很少。
新辅助化疗后进行根治性子宫切除术被认为是一种改善疾病控制和降低毒性的有吸引力的方法。宫颈癌对现代化疗（包括紫杉烷和铂类药物）的反应率很高。新辅助化疗有可能根除微转移并减少全身失败，此外还可以通过手术切除促进局部控制。一些研究和荟萃分析表明，与放疗相比，新辅助化疗后进行手术可以改善生存结果。然而，没有同时进行化疗的放疗已成为过时的标准，这些研究中使用的化疗方案不是当代的。确定性放疗之前的新辅助化疗未能显示出益处，可能是因为选择了放疗耐药克隆，但化疗和手术之间可能没有这样的相互作用。尽管新辅助化疗加手术方法很有希望，但缺乏足够的证据，但仍在世界许多地方继续实行。
因此，我们进行了一项随机对照试验，比较新辅助化疗（使用当代紫杉醇和卡铂方案）后进行根治性手术与同期化放疗对 IB2、IIA 或 IIB 期宫颈鳞状癌患者的疗效。
讨论
我们在此报告了据我们所知的第一项随机研究的结果，该研究比较了局部晚期鳞状宫颈癌患者新辅助化疗后根治性手术与当前标准治疗同步放化疗。治疗由印度一家三级癌症中心的妇科、内科和放射肿瘤专家提供。与新辅助化疗和手术相比，同步放化疗可提高 5 年 DFS 率，两组之间的绝对差异为 7.4 个百分点。亚组分析表明，同步放化疗的主要益处在于 IIB 期疾病患者。两组之间的 OS 没有差异，但该研究无法就这一终点得出明确结论。
这项研究基于这样的假设：与放化疗相比，新辅助紫杉烷联合铂类化疗将大幅降低远处复发风险，并通过手术促进局部控制。然而，与单纯放疗相比，我们的结果并未实现新辅助化疗联合手术策略所显示的前景。值得注意的是，我们研究中的对照组包括累计剂量高达 200 mg/m 2 的同步顺铂化疗，这可能已经提供了新辅助化疗方案无法进一步改善的全身控制水平。结果表明，除了同步放化疗之外，增加更多的化疗不太可能进一步改善局部晚期宫颈癌患者的生存率。在此背景下，三项正在进行的评估化疗作用的研究结果将引起人们的兴趣（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00039338、NCT01414608 和 NCT01566240）。欧洲癌症研究与治疗组织的一项研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT00039338）正在测试同一问题，即在使用顺铂为基础的新辅助化疗方案的 IB 期和 II 期患者中，新辅助化疗后进行手术与同期化放疗的疗效。第二项研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01414608）正在测试四周期紫杉醇加卡铂作为同期化放疗后的辅助治疗。另一项先前报道的随机研究报告称，同时使用和辅助吉西他滨和顺铂化疗可以改善 DFS 和 OS，但由于毒性过大，这并未成为标准做法。
在我们的研究中，大多数首次复发（162 次复发中的 102 次，62.96%）为局部复发（有或没有远处转移），证明了良好的局部控制的重要性。人们一直对手术治疗局部晚期宫颈癌感兴趣。尽管进行了充分的新辅助化疗，但新辅助化疗加手术组中只有 227 名患者（72.15%）可以接受手术，这与正在进行的欧洲癌症研究与治疗组织随机研究相似，该研究报告的手术切除率为 76%。我们的研究结果表明，与同期放化疗相比，手术策略并未提高局部控制率。此外，许多手术患者（32.2%）需要辅助放疗或放化疗，导致该组中相当一部分患者需要三联治疗。
有多种原因可以解释我们研究的结果。事后分析表明，无法接受手术并转为同期放化疗的患者的 DFS 低于可以接受手术的患者（HR，1.49；95% CI，0.94 至 2.38；P = .089；仅在线）。另一项事后分析表明，在新辅助化疗加手术组中，可以接受手术的患者（316 名患者中的 227 名）与未接受辅助放疗或同期放化疗的患者相比，DFS 较差（HR，1.69；95% CI，1.02 至 2.80；P = .04）。尽管通过选择预后较差，但推迟确定性放化疗和/或诱导化疗和放疗之间的交叉耐药性可能会不利于这些患者亚组的疾病控制。可以说，顺铂与紫杉醇联合使用时可能比卡铂更有效。在一项针对复发性或转移性患者的日本研究中，24小时紫杉醇加卡铂在全部人群中的疗效不劣于紫杉醇加顺铂，但后一种方案在未接受铂类治疗的亚组中的 OS 更高。然而，亚组分析不能被视为明确的。此外，这两种方案不仅在铂类方面不同，而且在紫杉醇的剂量和给药时间表方面也不同。因此，铂类药物的选择不太可能成为我们研究结果的关键因素。一项正在进行的随机研究（ClinicalTrials.gov标识符：NCT01414608）也使用紫杉醇联合卡铂作为辅助治疗方案。
两组治疗耐受性良好，不良事件在可接受范围内。值得注意的是，两组非血液学早期毒性严重程度的发生率没有显著差异。虽然同期放化疗组 3 个月后涉及膀胱和直肠的晚期毒性较高，但在 24 个月或更晚时没有显著差异，表明大多数患者的毒性已消退。只有阴道毒性在 24 个月或更晚时在同期放化疗组中仍然显著较高。
本研究存在一些局限性。我们纳入了不同疾病阶段的患者，分析结果无法明确回答可手术宫颈癌患者（IB2 期和 IIA 期）的问题。生活质量未进行前瞻性测量，无法阐明两种治疗策略对这一结果的相对影响。
我们的研究解答了局部晚期宫颈癌患者治疗中一个长期存在的重要临床问题。与新辅助化疗后再进行根治性手术相比，在该患者群体中，每周使用单药顺铂进行同步放化疗可显著提高 DFS 率。
Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Radical Surgery Versus Concomitant Chemotherapy and Radiotherapy in Patients With Stage IB2, IIA, or IIB Squamous Cervical Cancer: A Randomized Controlled Trial - PubMed