2024年6月14—16日，中国卒中学会第十届学术年会暨天坛脑血管病会议2024（CSA&TISC 2024）在北京召开。在此次会议“卒中二级预防-危险因素”分会场，来自首都医科大学附属北京天坛医院的赵性泉教授进行了题为《缺血性卒中多靶点脑保护研究》的学术报告。
缺血性卒中是大陆主要的脑血管病类型，也是致残的首要原因。急性缺血性卒中（AIS）的治疗目标主要是挽救梗死灶周围因缺血性损伤而发生功能异常但尚未死亡的神经细胞，并促进神经功能恢复，即拯救“缺血半暗带”。
- 缺血性卒中发生的病理生理学过程包括细胞兴奋性毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、血脑屏障损伤和细胞死亡等。
- 针对通路的靶向调节可以作为一种潜在的治疗策略。
- 脑保护剂是指任何一种能够通过拮抗有害分子来减轻缺血性脑损伤事件而不是改善脑血流的药物。以缺血半暗带损伤关键机制为靶点，覆盖多重神经损伤机制的脑保护剂，可能阻断脑缺血级联反应，抵抗神经损伤，延长治疗时间窗，有助于减轻再灌注导致的脑组织损伤，减少后遗症。
脑保护剂临床研究
既往单靶点脑保护剂研究多为阴性结果。ESCAPE-NA1、TASTE、BAST等研究结果提示，具有多靶点保护作用的脑保护剂可能会改善缺血性卒中患者的功能结局。
- ESCAPE-NA1：没有进行静脉溶栓的患者中，与安慰剂相比，接受NA-1治疗达到康复的患者比例显著增加；
- TASTE：依达拉奉右莰醇可以有效改善缺血性卒中患者功能结局；
- BAST：丁苯酞联合再灌注治疗可以提高卒中后90天良好功能预后的比例。
2023年8月，银杏二萜内酯葡胺注射液治疗AIS有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究发表于JAMA Network Open（IF=13.800）。
研究聚焦发病48 h内、首次发病或既往卒中未遗留明显后遗症（本次发病前mRS≤1）、NIHSS评分4~24分、肢体运动分项≥2分的AIS患者，共纳入中国100家研究中心招募的3448例受试者，其中1725例接受银杏二萜内酯葡胺注射液治疗，1723例接受安慰剂治疗。
纳入标准
- 年龄18~80岁，男女不限；
- 发病48 h内的缺血性脑卒中（诊断标准采用中华医学会第四届全国脑血管病学术会议的标准）；
- 首次发病，或既往卒中未遗留明显后遗症（本次发病前mRS≤1）；
- 神经功能缺损程度评分（NIHSS）4~24分，肢体运动分项（NIHSS评分第5项和第6项总分）≥2分；
- 获得患者或其法定代理人自愿签署经伦理委员会核准的知情同意书。
研究结果：（1）对于发病48 h内接受银杏二萜内酯葡胺注射液治疗的AIS患者，相比于安慰剂组，银杏二萜内酯葡胺注射液组患者的90天良好功能结局更好（表1、图1）；（2）亚组分析结果显示，不同特征人群中，银杏二萜内酯葡胺注射液治疗效果一致。
表1 主要疗效指标
图1 mRS评分分布
注：GDLM为银杏二萜内酯葡胺注射液
研究结论：（1）对于发病48 h内接受治疗的AIS患者，银杏二萜内酯葡胺注射液可以提高90天后mRS 0~1分比例，改善患者功能预后；（2）研究提示，多靶点脑保护剂可用于AIS治疗，提高患者的功能预后。
探索性研究-认知功能结局
据统计，卒中发生后2~6个月，44%的人在整体认知方面受损，30%~35%的人在单个领域受损；卒中患者在发病后1~3年的认知能力下降速度快于无卒中对照组，评分差距为0.078 SD/year。
为研究银杏二萜内酯葡胺注射液对于AIS患者认知功能的影响，对前述银杏二萜内酯葡胺注射液治疗AIS的临床试验进行了二次分析，主要研究结局为从基线到随机化后第14天和第90天蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分的变化。最终3163例AIS受试者被纳入研究，其中银杏二萜内酯葡胺注射液组1588例，安慰剂对照组1575例。
二次分析
主要研究结局：
- 基线到随机化后第14天和第90天MoCA评分的变化；
次要研究结局：
- 从基线到随机化后第14天和第90天，MoCA有临床显著改善的患者比例（MoCA评分至少提高2分被认为有临床意义）；
- MoCA亚组成分的变化。
研究结果：（1）银杏二萜内酯葡胺注射液组相比于对照组，随机化14天后MoCA评分提高0.31分，90天后提高0.47分（表2）；（2）相比于对照组，银杏二萜内酯葡胺注射液组MoCA评分提高达到临床意义的患者分别提高25%和21%；（3）视空间与执行能力，语言，以及抽象方面，银杏二萜内酯葡胺注射液组有明显的提高（表3）。
表2 基线到随机化后14天和90天MoCA评分改变
表3 基线到随机化后14天和90天MoCA亚组成分评分改变
研究结论：（1）在发病后48 h内接受治疗的AIS患者中，与安慰剂相比，银杏二萜内酯葡胺注射液治疗可以显著改善第14天和第90天的认知功能；（2）该研究结果仍需在更大的研究中进行验证。
机制探究
银杏二萜内酯葡胺注射液含治疗活性成分银杏内酯A、B、K，为特异性血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂，可通过多靶点、多通路治疗缺血性卒中：（1）银杏二萜内酯拮抗PAF受体，抑制血小板聚集；（2）银杏二萜内酯抑制PAF诱导的炎症反应；（3）银杏内酯K减轻内质网应激；（4）银杏二萜内酯抗氧化应激，抑制细胞凋亡。
银杏二萜内酯葡胺注射液以PAF受体为主要靶点的多通路作用，为缺血性卒中近期和远期治疗提供了新途径和依据。近日发布的《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》指出，基于神经保护的多项国内外RCT研究，推荐个体化应用银杏二萜内酯葡胺等脑保护剂（Ⅱ级推荐，B级证据）。
总 结
1. 急性缺血性卒中的治疗目标 ——“点亮”缺血半暗带，脑保护剂可针对神经损伤机制的靶点进行有效干预。
2. 更强调对“神经血管单元”结构整体的保护 ，具有多靶点保护作用的脑保护剂可能会改善缺血性卒中患者功能结局。
3. 对于发病48 h的AIS患者，银杏二萜内酯葡胺治疗可以有效地提高患者90天良好功能预后的比例。
4. 银杏二萜内酯葡胺治疗，同样可以有效改善AIS患者14天和90天的认知功能。
5. PAF-PAFR拮抗剂具有抗血小板、抗炎、抑制细胞凋亡等多重效应，在卒中综合治疗中具有显著优势。
编辑 | 董晓慧
审核 | 丁慧鑫