本期文献速递分享一项来自中国患者数据的多中心真实世界研究，旨在研究抗体药物偶联物(ADC) RC48在转移性尿路上皮癌患者中的应用。RC48是一种针对HER2的抗体药物联合物，已经在中国获得批准用于HER-2阳性转移性膀胱癌患者。研究回顾性收集了103名接受RC48治疗的转移性尿路上皮癌患者的数据。结果显示，RC48的客观缓解率为50.5%，疾病控制率为79.6%，中位无进展生存期为6个月，严重的治疗相关不良事件较少。因此，RC48在实际临床应用中对转移性膀胱癌患者是有效且安全的。此外，研究还发现，无论患者的身体状况如何或肾功能是否受损，转移性尿路上皮癌患者都可以从RC48治疗中获益。具体研究内容如何？来跟小编一起看看吧。
研究背景
尿路上皮癌（UC）是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其转移性形式（mUC）通常不可治愈，预后较差，中位总生存期大约为15个月。尽管顺铂基化疗是mUC的一线治疗方案，但许多患者因各种原因不适合接受此类治疗。免疫检查点抑制剂（ICIs）为晚期UC患者提供了新的治疗选择，然而，仅有少数患者能从中获益。
抗体药物偶联物（ADCs）如enfortumab vedotin（EV）和sacituzumab govitecan（SG）在mUC治疗中显示出较好的疗效和安全性，但在中国尚未上市。RC48-ADC是一种新型抗HER2的ADC，通过连接物将单甲基澳瑞他汀E（MMAE）与抗体偶联，已在中国获批用于治疗HER2阳性且至少经历过一次铂类化疗失败的mUC患者。
本研究旨在评估RC48-ADC在真实世界中mUC患者群体的疗效和安全性，特别是对于年龄较大、肾功能不全、表现状态差或有医学合并症的患者。研究将为临床实践提供更广泛的患者群体中RC48-ADC应用的数据，有助于进一步了解其在不同临床条件下的表现。
研究方法
研究纳入103名在2021年7月至2023年8月期间于中国12个中心接受RC48基础治疗的mUC患者，纳入标准包括组织学确诊的UC、存在远处转移、至少一次反应评估、以及良好的基线血液学、肝脏和心脏功能。RC48以2.0 mg/kg的剂量，每两周一次静脉注射，治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或其他原因。研究收集了患者的人口统计学数据、ECOG表现状态、影像学特征、实验室检测结果、病理资料、HER2表达水平、治疗策略和治疗相关不良事件（TRAEs）。HER2表达通过免疫组化（IHC）评估，遵循ASCO/CAP的指南。
研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）和TRAEs的评估。PFS定义为从治疗开始至疾病进展或任何原因死亡的时间，OS为从治疗开始至任何原因死亡的时间。肿瘤反应根据RECIST 1.1标准进行评估，TRAEs根据CTCAE 5.0标准进行评估。
研究结果
基线特征
男女比例为2.1:1。中位年龄为68岁（35-93岁）。75岁及以上的患者有25名（24.3%），80岁及以上和90岁及以上的患者比例分别为11.7%和3.9%。34%的患者ECOG表现状态≥2。肌酐清除率（CCr）在9.7%的病例中<30 mL/min。上尿路（肾盂/输尿管）的原发病变占48.5%。转移部位包括淋巴结（64.1%）、肺（22.3%）、骨骼（23.3%）和肝脏（17.5%）。HER2表达分别为IHC 0、1+、2+、3+和未知，在12（11.7%）、16（15.5%）、48（46.6%）、9（8.7%）和18（17.5%）名患者中。分别有29（28.2%）名患者单独接受RC48治疗；73（70.9%）名患者接受RC48与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗；1名患者接受RC48与化疗联合治疗。40（38.8%）名患者因不适合接受基于铂的化疗或拒绝化疗而接受RC48作为一线治疗，而41（39.8%）名和22（21.4%）名患者分别接受RC48作为二线和三线或更高线治疗。
疗效结果：
- 整体客观缓解率（ORR）为50.5%。
- 对于接受RC48基础治疗作为一线治疗的患者，ORR为57.5%。
- 在年龄小于70岁、70岁及以上、80岁及以上和90岁及以上的患者中，ORR分别为45.7%（32/70）、60.6%（20/33）、75%（9/12）和100%（4/4）。
- 在ECOG表现状态0-1和≥2的患者中，ORR分别为51.5%（35/68）和48.6%（17/35）。
- 对于肾功能受损的患者，CCr ≥ 60 mL/min、30-60 mL/min和< 30 mL/min的患者中，ORR分别为55.0%（22/40）、49.1%（26/53）和40.0%（4/10）。
【图1. 关键亚组患者客观缓解率(orr)的亚组分析】
- 中位随访时间为9.0个月（2-46个月）。到最后随访时，31名患者（30.1%）已经去世。中位OS（总生存期）未达到，中位PFS（无进展生存期）为6.0个月（3.9-8.1个月）。
- 基于RC48的治疗的患者亚组的无进展生存期(PFS)比较均无统计学意义，其中HER2 2+/3+的患者似乎比HER2 0或1+的患者有更长的PFS（P =0 .054）。
l 安全性结果：
- RC48治疗mUC患者整体安全性良好。
- 共有101名患者（98.1%）经历了任何级别的治疗相关毒性。最常报告的治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围感觉神经病变（53.4%）、脱发（42.7%）、乏力（38.8%）、食欲减退（35.9%）、体重减轻（35.9%）和贫血（30.1%）。18名（17.5%）患者经历了3-4级TRAEs。
- 80岁及以上、90岁及以上、ECOG表现状态≥2、肌酐清除率（CCr）30-60 mL/min和CCr < 30 mL/min的患者中，2级TRAEs的发生率分别为33.3%、50%、60%、81.1%和40%。而3-4级TRAEs的发生率分别为12.5%、0%、22.9%、25.9%和20%。
- 在联合治疗组中，3-4级TRAEs的发生率是20.3%，在单药治疗组中是17.2%，两组之间没有显著差异（P = .727）。大多数神经病变是1-2级，3级占2.9%，没有4级TRAEs。TRAEs导致16名患者（15.5%）治疗中断。在RC48治疗期间没有因TRAEs导致的死亡。
结论
本研究是目前最大的回顾性多中心真实世界患者使用RC48的研究。此前在RC48-C005和C009研究的联合分析中，107名HER2阳性的局部晚期或转移性UC患者在经历超过一线系统化疗失败后接受RC48治疗，ORR、中位PFS和中位OS分别为50.5%、5.9个月和14.2个月。一项真实世界研究中，Chen等人报告了36名接受RC48治疗的mUC患者；他们的中位PFS为5.4个月，ORR和疾病控制率（DCR）分别为38.9%和69.4%。在另一项真实世界研究中，40名患者接受了RC48单药治疗或与ICIs联合治疗，ORR和中位PFS分别为63.2%和8.2个月。我们研究中的RC48疗效与以往研究一致。
膀胱癌通常影响70-80岁的患者。老年晚期膀胱癌患者通常面临与年龄相关的整体健康变化，并且通常有多种合并症。据报道，只有42%的65岁以上的患者能完成一线化疗。ICIs对老年患者相当安全，但一线和二线ORR仅为28%和18%。关于ADC药物在老年患者中的疗效和安全性的报告很少。在TROPHY-U-01研究（SG）中，53%的患者年龄在65岁以上，26%在75岁以上；65岁及以上患者的ORR为23.3%，安全性没有随年龄变化。在C-005研究（RC48）中，65岁及以上患者的ORR与小于65岁的患者没有显著差异，但没有对老年患者的安全性进行进一步分析。在本研究中，亚组分析显示年龄与疗效之间没有显著相关性，老年患者也没有表现出更多的TRAEs。因此，RC48在老年患者中具有良好的疗效和安全性。
肾功能是影响mUC患者治疗策略的重要因素。即使在70岁以上的UC患者中，也有40%因肾功能不全而不能接受顺铂化疗。在UNITE研究（EV）中，11.8%的患者肾功能受损（eGFR < 30 mL/min），亚组分析显示肾功能与EV的疗效之间没有显著相关性。Chen等人报告称，5名eGFR < 30 mL/min的患者在接受RC48治疗后获得了持久反应和稳定的肾功能。在我们的研究中，没有发现ORR与肾功能之间的显著相关性，也没有观察到额外的TRAEs。因此，RC48对肾功能受损的患者既有效又安全。
ADCs主要被批准用于在化疗和免疫疗法失败后的mUC患者。转移性尿路上皮癌的一线治疗标准受了挑战，pembrolizumab和EV的联合治疗作为从传统顺铂化疗中变革的实践选择而迅速崛起。
总结：这项多中心回顾性研究显示了RC48在mUC患者中具有良好的疗效和安全性，与以前的数据一致。此外，我们的研究表明，RC48在一般情况较差的患者（如年龄较大的患者、ECOG PS较差、肾功能受损）中仍然具有出色的疗效和耐受性。
【参考文献】
Chen J, et al. RC48-Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Urothelial Carcinoma: A Multicenter Real-World Study in China. Clin Genitourin Cancer. 2024 Jun;22(3):102093.
声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批号：CN-137743 有效期 2024-9-24