西南肿瘤组临床试验中 65 岁或以上参与者的合并症和化疗诱发周围神经病变的风险
背景
神经病变是与各种化疗药物相关的一种令人衰弱的毒性。我们评估了接受紫杉烷类化疗的患者中常见合并症与周围神经病变发展之间的关联。
方法
我们检查了西南肿瘤学组数据库，以确定 1999 年至 2011 年期间包括紫杉烷疗法的 II 期和 III 期试验。我们根据社会安全号码、性别和出生日期将西南肿瘤学组临床记录与医疗保险索赔数据联系起来。评估了可能与周围神经病变相关的以下疾病状况：糖尿病、甲状腺功能减退症、高胆固醇血症、高血压、水痘带状疱疹、外周血管疾病和自身免疫性疾病。使用多变量逻辑回归对发生 2 至 4 级神经病变的概率进行建模。
结果
共 23 项研究的 1,401 名患者被纳入分析。与多西他赛组相比，紫杉醇组患者发生 2 至 4 级神经病变的可能性更大（分别为 25%和12%；OR，2.20；95% CI，1.52 至 3.18；P < .001）。加入铂类药物也与神经病变的发生率增加有关（OR，1.68；95% CI，1.18 至 2.40；P = .004）。年龄每增加 1 岁，神经病变的几率增加 4%（P = .006）。与无糖尿病的患者相比，患有糖尿病并发症的患者发生神经病变的几率是前者的两倍多（OR，2.13；95% CI，1.31 至 3.46；P = .002）。相比之下，自身免疫性疾病患者发生神经病变的可能性只有一半（OR，0.49；95% CI，0.24 至 1.02；P = .06）。其他疾病与神经病变无关。
结论
我们发现，除了药物相关因素外，年龄和糖尿病史也是化疗诱发周围神经病变的独立预测因素。有趣的是，我们还观察到自身免疫性疾病史与神经病变发生率降低有关。如果有其他有效选择，糖尿病并发症患者可以选择避免紫杉醇或紫杉烷加铂类联合疗法。
介绍
化疗引起的周围神经病变 (CIPN) 是一种使人衰弱的毒性，与广泛用于治疗癌症的各种药物有关。这些毒性对生活质量有重大影响。紫杉烷类药物的临床试验表明，2 至 4 级神经病变发生率为 15% 至 23%，根据《常用术语标准不良事件》系统分级，发生率较高，具体药物、剂量、治疗方案和治疗持续时间与此相关。2级神经病变患者会影响功能（例如难以扣衬衫纽扣），3 级神经病变患者会影响日常生活活动（例如刷牙），4 级神经病变患者会出现永久性和致残性症状。
目前，治疗和预防 CIPN 的有效疗法非常匮乏。识别有 CIPN 风险的患者非常重要，原因有很多。首先，它可以帮助根据毒性风险制定个性化治疗方案。此外，了解导致风险的因素可能有助于发现潜在的潜在机制，这些机制可以作为 CIPN 治疗或预防试验的目标。
大多数评估 CIPN 风险因素的研究都是回顾性的、来自单个机构的或对 CIPN 的定义不一致的。初步研究表明种族、年龄和肥胖是 CIPN 的风险因素；然而，其他研究尚未证实这些发现。也可能是其他使患者易患周围神经病变的疾病史，导致罹患 CIPN 的风险增加。尚未有关于与周围神经病变相关的先前疾病或病症（如甲状腺功能减退症、水痘带状疱疹和自身免疫性疾病）的全面评估的报道。
利用西南肿瘤组 (SWOG) 中登记的老年患者和医疗保险索赔数据之间的新联系，我们检查了治疗开始时特定的人口统计学、临床、治疗和合并症状况是否可以预测参加包含紫杉烷类治疗的临床试验的 65 岁或以上患者发生 CIPN 的情况。
讨论
通过在 SWOG 临床试验中招募的大量老年患者与医疗保险索赔之间建立新的联系，我们发现，有糖尿病病史的患者，尤其是有糖尿病并发症病史的患者，患 CIPN 的风险显著增加。我们还观察到，患有自身免疫性疾病的患者患 CIPN 的风险可能较低。此外，与多西他赛相比，接受紫杉醇治疗的患者患 CIPN 的风险增加了一倍以上，而那些加用铂类药物的患者患 CIPN 的几率增加了三分之二以上。
糖尿病性周围神经病变是糖尿病患者最常见的并发症，也是全球神经病变最常见的原因。神经的早期代谢异常被认为是由于神经组织或其血管床直接暴露于高浓度的葡萄糖所致。如果血糖控制不佳，其发生率和严重程度会随着时间的推移而增加。之前评估糖尿病与 CIPN 之间关联的研究大多来自回顾性试验，在这些试验中很难确定神经病变的哪些成分来自糖尿病，哪些成分来自暴露。为了评估糖尿病与CIPN的关联，研究人员评估了高血糖的发展作为糖尿病的替代指标。他们发现，接受紫杉烷治疗时出现高血糖的患者发生 2 至 4 级 CIPN的几率为 1.47。纳入已知会导致 CIPN 的药物的前瞻性试验通常会排除患有严重神经病变的患者；在本研究中，超过三分之二的患者来自排除了已有神经病变患者的试验。此外，我们发现未接受紫杉烷治疗的对照组患者没有出现神经病变。因此，我们确信糖尿病患者观察到的神经病变是在接受紫杉烷治疗时发生的。
除了糖尿病，周围神经病变还由许多其他疾病和病症引起。甲状腺激素分泌不足会减缓新陈代谢并导致液体积聚，从而对周围神经施加压力。血管炎会损害神经的血流，从而减少周围神经的氧气供应，导致随后的神经损伤。水痘带状疱疹和 HIV 等感染会损害感觉神经。此外，常用于治疗高血压和高胆固醇的药物也会导致周围神经病变。我们没有发现有这些疾病病史的患者患 CIPN 的风险增加。
除年龄外，我们没有发现其他人口统计学因素（例如性别、民族或自我报告的种族）与 CIPN 的发展有关。我们的样本仅包括接受医疗保险的 65 岁及以上患者。评估年龄与 CIPN 之间关联的其他研究报告了相互矛盾的结果；但是，这些研究的平均年龄明显比我们的队列年轻。黑人种族与CIPN发展之间的关联也不一致。对早期乳腺癌患者的分析并未显示自我报告的黑人种族与 CIPN 之间存在关联；然而，对同一项研究中的患者进行的全基因组关联研究发现，基因决定的非洲血统与紫杉烷诱导的 CIPN 之间存在关联。同样，在一项 SWOG 辅助乳腺癌试验的分析中，非裔美国人特异性单倍型与 CIPN 风险增加近三倍相关。这些研究没有关于基线糖尿病的信息。由于少数族裔糖尿病患病率较高、糖尿病控制较差、糖尿病相关并发症发生率较高，因此很难确定黑人种族的独立影响。当前分析对糖尿病相关风险进行了详细评估。
我们对自身免疫性疾病史对 CIPN 发展具有临界、显著的保护作用感到好奇。干燥综合征、类风湿性关节炎和狼疮可产生直接导致神经损伤的自身抗体。尽管导致CIPN 发展的机制尚不清楚，但免疫系统、炎症和周围神经病变之间可能存在关系。如果是这样，那么之前的抗炎治疗可能对这些患者具有保护作用，防止其发展为CIPN。有人假设炎症级联激活、促炎细胞因子上调和神经免疫通讯途径可能在 CIPN 的发生和发展中发挥重要作用。研究发现，紫杉醇诱导的 CIPN 与脊髓背角表达和释放促炎细胞因子后小胶质细胞的激活有关。如果这些途径在患有自身免疫性疾病的患者体内已经处于活跃状态，那么化疗的效果可能就不会那么明显。
我们承认我们的研究以及整个 Medicare 数据库存在一些局限性。所有患者的年龄都超过 65 岁，而老年患者通常不会被纳入临床试验。患者在注册研究之前还必须有 6 个月或更长时间的连续 Medicare 索赔。这可能会影响研究结果的普遍性。尽管我们要求患者有两项索赔以减少错误分类偏差（这是寻求诊断的常规过程），但并非所有拥有 Medicare 索赔的患者都可能患有我们分配的合并症。已知与神经病变相关的其他因素，例如药物、肥胖和饮酒史，则不可用。此外，一些合并症很少见；因此，确定它们与神经病变的关系的能力有限。我们的结果可能不适用于年轻患者。所有患者都参加了临床试验；因此，这些结果可能不适用于所有不符合 SWOG 试验资格标准的患者，因为大多数患者的体能状态为 0 或 1，并且在入组时没有终末器官损伤或任何未受控制的疾病。最后，我们的目标是确定神经病变的潜在预测因素以供将来检查；因此，没有进行多重比较调整。然而，在某些情况下（例如紫杉烷类型、糖尿病），即使在保守的多重比较方法下，预测因素与神经病变之间的关联强度仍具有统计学意义。
总之，我们已经表明，除了药物相关因素和治疗持续时间外，年龄和糖尿病史也是 CIPN 发展的独立预测因素。有趣的是，我们还发现，自身免疫性疾病的既往病史与神经病变发生率较低有关。未来的研究应了解免疫系统和细胞因子激活在 CIPN 的发展和预防中的作用。同时，如果有其他选择，糖尿病并发症患者应考虑避免使用紫杉醇或紫杉烷加铂类联合疗法。
Comorbidities and Risk of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Among Participants 65 Years or Older in Southwest Oncology Group Clinical Trials - PubMed