自身免疫性疾病是一类由于免疫系统错误地攻击身体自身组织而引起的疾病。在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病病例中，女性约占80%。如何解释这种性别差异一直是个谜。
近日，科研人员在女性X染色体上发现“分子涂层”可能与免疫反应有关[1]。
女性X染色体上“分子涂层”——XIST RNP
这一“分子涂层”即长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)——X染色体失活特异转录本（X in-active specific transcription factor,XIST）蛋白质复合物。
人类基因组中，非编码RNA约占据细胞总RNA的99%，lncRNA作为一种非编码RNA，在自身免疫病中参与炎症、异常增殖、迁移、侵袭和凋亡的过程，促进炎症因子释放，加重或减轻疾病的严重程度。
XIST是细胞生长和发育的重要调节因子，能够对细胞增殖、分化、凋亡、迁移和入侵等功能进行调节，在脑肿瘤、白血病、肺癌、乳腺癌、肺纤维化、炎症、神经性疼痛、心肌细胞肥大等多种类型肿瘤以及疾病中发挥着重要作用。
分子涂层可以“封住”X染色体的基因
在包括人类在内的大多数哺乳动物中，雄性细胞通常只有一个X染色体，而雌性细胞通常携带两个X染色体。X染色体失活抑制了大多数XX细胞中一条X染色体的活性，使其X连锁基因的“剂量”与雄性XY细胞的相等。
LncRNA XIST位于X染色体失活中心，缠绕在染色体周围，吸引数十种蛋白质形成复合物，有效封住染色体中的基因，引起女性细胞发育过程中一条X染色体的遗传沉默，影响成纤维细胞样滑膜细胞增殖和促炎细胞因子的产生。
分子涂层在自身免疫性疾病患者中表达量增高
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的严重并发症之一。据报道，XIST基因的表达在SLE患者中过度表达，并且患者淋巴细胞中X连锁的等位基因变异增加，而敲除XIST的淋巴细胞中X连锁的等位基因恢复平衡。
类风湿性关节炎是一种慢性全身性系统性自身免疫病，典型的病理特征是滑膜炎和血管炎，主要临床表现是远端关节对称性畸形和功能丧失。
XIST在类风湿性关节炎患者成纤维细胞样滑膜细胞和破骨细胞中过表达，促进炎症和增殖信号通路因子表达上调。推测类风湿性关节炎患者外周血清外泌体中XIST的表达增高可能与类风湿性关节炎患者发病机制有关。
XIST分子本身可以引发炎症免疫反应，许多与XIST相互作用的蛋白质能够攻击组织和器官，导致自身免疫性疾病特有的慢性炎症和损伤。
由于XIST通常只在女性细胞中表达，因此攻击XIST相关蛋白的自身抗体对女性的影响可能比对男性更大。包裹某些X染色体的XIST RNP复合物导致自身免疫性疾病的女性患病率偏高。
性激素和X染色体上有缺陷的基因调控是自身免疫差异的驱动因素。X染色体失活的核心蛋白质本身可以引发免疫警报的发现可能为自身免疫疾病提供新的诊断和治疗机会。
参考资料：
1.Diana R. Dou, Yanding Zhao, Julia A. Belk, Yang Zhao, Kerriann M. Casey, Derek C. Chen, Rui Li, Bingfei Yu, Suhas Srinivasan, Brian T. Abe, Katerina Kraft, Ceke Hellström, Ronald Sjöberg, Sarah Chang, Allan Feng, Daniel W. Goldman, Ami A. Shah, Michelle Petri, Lorinda S. Chung, David F. Fiorentino, Emma K. Lundberg, Anton Wutz, Paul J. Utz, Howard Y. Chang,
Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity,Cell,Volume 187, Issue 3,2024,Pages 733-749.e16,ISSN 0092-8674,https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037.
2.赵琳, 倪成华, 李洁, 梁波, 付冬冬. LncRNA XIST和miR-101-3p在SLE患者外周血单核细胞中的表达及临床应用价值, 安徽医学, 2024,45(01),28-33
3.肖辉, 韩星, 金洪杰, 刘潇. 长链非编码RNA XIST靶向miR-150-5p调控狼疮性肾炎系膜细胞增殖凋亡的研究, 河北医科大学学报, 2023,44(07),760-766
4.于娟, 孙宁, 宋淑圣, 张力, 张健, 李晓军. 类风湿关节炎患者血清外泌体长链非编码RNAHotair和XIST的表达及意义, 临床检验杂志, 2023,41(08),586-590 DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2023.08.06