什么是再生障碍性贫血？
再生障碍性贫血（Aplastic Anemia,AA）是一种罕见的血液疾病，其特征是全血细胞减少和骨髓细胞减少。患者通常在就诊时就有症状，但有些患者是在常规血细胞计数中发现意外的血细胞减少时偶然发现的。当满足 3 个血细胞计数中的 2 个时，在骨髓细胞减少的情况下诊断为严重再生障碍性贫血：中性粒细胞绝对计数 < 500/μL，网织红细胞绝对计数 < 60 000/μL，血小板计数 < 20 000/μL并排除骨髓增生异常综合征。再障患者渴望找到一种更有效、更持久的治疗方法。
再障中血小板生成素刺激的基本原理
TPO水平和TPO产生的控制是复杂的并且涉及c-mpl受体占用的感测，其中TPO水平与巨核细胞质量而不是外周血小板计数成反比。骨髓增生异常综合征和 SAA 等骨髓衰竭综合征中 TPO 水平较高，而慢性 ITP 中 TPO 水平较低至正常。造血细胞因子如促红细胞生成素和粒细胞刺激生长因子 (G-CSF) 历来在 SAA 患者的治疗中发挥的作用非常有限。
艾曲波帕：新型治疗药物的崛起
艾曲波帕（Eltrombopag），一种口服的小分子药物，近年来在再障治疗领域崭露头角。它通过刺激骨髓中的造血干细胞，促进红细胞、白细胞和血小板的生成，从而改善患者的贫血、出血和感染等症状。与传统治疗方法相比，艾曲波帕具有疗效确切、使用方便、副作用小等优点。
艾曲波帕(瑞弗兰)
艾曲波帕在再障治疗中的临床研究
1.AA 中使用艾曲波帕的理由
AA 的特点是 HSC 储备减少，这主要是由于免疫介导的骨髓破坏所致。一些临床前研究已经证实TPO和TPO受体对HSC和造血祖细胞的扩增具有有益作用，因此TPO受体体激动剂似乎是AA的理想治疗剂 。
TPO 受体激动剂艾曲波帕是一种合成的非肽 TPO 模拟物，它在 TPO 受体的跨膜和近膜结构域、不同于 TPO 结合位点的位点选择性地与 c-mpl 结合。因此，艾曲波帕不会与内源性细胞因子竞争结合。考虑到 TPO 对巨核细胞生成的影响，艾曲波帕首次被成功研究用于治疗 ITP。然而，基于对 HSC 增殖和维持的积极作用，TPO 激动剂也被认为可以增强 AA 中的骨髓功能（图 1）。AA 中测得的高血清 TPO 水平被认为会阻碍 TPO 激动剂的作用，美国国立卫生研究院 (NIH) 通过剂量递增研究证明，升高的内源性 TPO 血清水平可以通过以下方法克服：使用高剂量的口服 TPO 激动剂艾曲波帕。这项具有里程碑意义的研究在血液学反应方面取得了引人注目的结果，引发了对 AA 的进一步研究。
图1：艾曲波帕治疗再生障碍性贫血的拟作用机制
美国国立卫生研究院在 SAA 中使用艾曲波帕进行的一项非随机 2 期研究的结果16。入组了43 名 SAA 患者，他们对至少 6 个月前开始的至少一个疗程的 IST 耐药且血小板计数低于 30x10 3 /ul。受试者接受剂量递增方案治疗，起始剂量为 50 mg，每 2 周增加 25 mg，最大剂量为 150 mg。主要终点是 3-4 个月时的血液学反应。如果患者有反应，他们将被允许进入研究的扩展阶段，并且他们可以无限期地继续用药或直到做出停止的决定。入组的患者接受了大量的预先治疗，之前接受过平均 2 个 IST 疗程。几乎所有患者都依赖红细胞和血小板输注，其中 6 名患者符合非常严重的再生障碍性贫血（SAA）的标准，并且中性粒细胞计数<200/ul。43 名患者中有 17 名 (40%) 对艾曲波帕有血液学反应。观察到了几种多谱系反应（图2）在响应评估时，大多数继续服用艾曲波帕的患者的血细胞计数持续改善，一些单谱系反应者的其他谱系也有所改善。
图2：IST 难治性 SAA 患者对艾曲波帕谱系的反应。
七名患者最终表现出三系反应。只有基线网织红细胞计数是治疗前反应的预测因子，可能反映了残留的 HSC 数量，正如 IST 36先前所证明的那样。艾曲波帕的耐受性良好，除了罕见的可逆性转氨炎之外，没有剂量限制性毒性，与 ITP 中更大规模的安全性和有效性研究类似。所有患者在基线和用药期间均进行了骨髓活检，没有显示网状蛋白染色增加，这是最近一项 ITP 研究中关注的问题。在一些反应者中观察到骨髓细胞数量增加（图3）。
图3：两名对艾曲波帕有反应的患者的骨髓细胞结构。
左图显示了这些强反应者在基线时的细胞结构。中间的图显示了停用艾曲波帕之前的细胞结构。右图表明，对于患者1和患2，骨髓仍然是细胞的。
安德森癌症中心的另一项单中心 II 期试验无法证实将艾曲波帕添加到含有 G-CSF 的标准 IST 中的益处。最初，该试验旨在研究 IST 与 G-CSF 的单独组合，但在 NIH 先前试验取得令人鼓舞的结果后，研究人员决定添加艾曲波帕。这导致总体响应率略有上升（从 71% 增加到 76%），但在统计上并不显着。 Assi等人指出，由于试验设计存在很大差异，因此很难对这两项研究进行比较。在较晚的时间点开始使用艾曲波帕，继续使用艾曲波帕超过 6 个月，并仅短期施用 CSA 至少 6 个月。最后，在中位 21 个月的完整随访期间评估缓解率，而 NIH 在 6 个月后调查缓解率。最后，目前艾曲波帕的试验存在一个普遍的缺点，即它们使用了非常不同的反应定义和反应评估时间点。先前和正在进行的里程碑式试验评估了艾曲波帕作为 SAA 和 MAA 的单药或联合用药作为一线或二线治疗见下表：
结论：将这些结果与历史数据（总体血液学缓解 66%，完全缓解 10%）进行比较，通过在标准 IST 中添加艾曲波帕，缓解率有所提高。除了血液学反应率提高之外，生活质量也得到改善，并且观察到骨髓祖细胞增加。
总结
艾曲波帕为再障患者带来了新的希望。我们相信，在医学的不断进步下，越来越多的患者将能够战胜疾病，重获健康。让我们共同期待艾曲波帕在再障治疗领域创造更多的奇迹！
温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准。