他汀类药物（statin）的有益作用是其减少胆固醇生物合成能力的结果，主要分布在肝脏中，选择性抑制HMG-CoA还原酶，调节脂质代谢。他汀类药物具有抗动脉粥样硬化作用（antiatherosclerotic effect），与低密度脂蛋白胆固醇的百分比下降呈正相关。此外它们可以发挥抗动脉粥样硬化作用，独立于其降血脂作用。由于甲羟戊酸代谢（mevalonate metabolism）产生一系列对不同细胞功能至关重要的类异戊二烯（isoprenoids），从胆固醇合成到细胞生长和分化的控制，抑制HMG-CoA还原酶具有有益的多效性。因此，他汀类药物在一级和二级预防中都能显著降低冠状动脉事件的发生率，是降低冠状动脉患者死亡率的最有效的降血脂化合物。他汀类药物不仅能降血脂，还能干扰与骨形成有关的事件并阻碍肿瘤细胞生长。
远藤章教授是一名日本生物化学家，他曾对超过6000种菌类进行研究，并于1973年从一种青霉菌的培养液中发现了能够降低胆固醇的活性物质美伐他汀（mevastatin）。尽管最初的动物实验不太顺利，但在远藤章教授的坚持下，临床研究人员最终明确了该物质能够显著降低人类血液中的胆固醇。也是在远藤章教授开创性工作的基础上，全球医药公司纷纷开发出同族化合物，并将此类药物统称为“Statin（他汀）”。
在过去的几十年中，发达国家因心脏病发作和中风而死亡的人数减少了30%，其中他汀类药物功不可没。本月初，被誉为“他汀之父”的远藤章教授去世。今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为读者介绍远藤章教授的科学探索故事，与大家共同缅怀这位首个发现他汀药物的伟大科学家。
▲远藤章教授
与微生物的不解之缘
远藤章于1933年11月4日出生于日本北部的一个农场。小时候，在喜欢医学和科学的爷爷的熏陶下，他8岁时就立志成为一名科学家。在他读大学的那个时代，很多医药公司和研究机构都在致力于研究抗生素，还是一名学生的他被这种能够拯救无数人生命的药物深深震撼，并将青霉素的发现者亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）视为偶像。于是本科期间，除了本来就擅长的有机化学，远藤章还选择了生物化学和应用微生物学作为主修科目。
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大学毕业之后，远藤章加入了日本三共公司（即今天的第一三共公司）的微生物组，继续和微生物打交道。1966年，他凭借纯化和阐明了一种从真菌中发现的果胶酶的性质的成果获得了博士学位。随后，他远赴纽约，在阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）开展细菌细胞壁脂多糖生物合成相关酶的研究。
在纽约求学时，远藤章发现，跟日本比起来，美国存在大量的肥胖人口。就以他所居住的社区来说，他隔三差五就能看到救护车把突发心脏病的老人拉走。那时，冠心病是美国头号致死原因之一，高胆固醇（冠心病高风险人群）人口数量超过了1000万。在观察到这一现象后，远藤章的心里逐渐形成了这样一个念头——或许自己也可以像弗莱明一样，利用微生物来为这个数量如此庞大的患者群体做些什么。
找到自然馈赠的礼物——美伐他汀
事实上，在攻读博士学位的过程中，远藤章就早已对胆固醇生物合成产生了兴趣。博士毕业后，他原本就想要从事这方面的研究，只是当时机缘未到。而现在，正是他把兴趣和专业完美结合应用的好时机。
早在1960年，科学家们就已经发现了胆固醇的合成路径。胆固醇的合成大致分为三步：乙酰辅酶A——甲羟戊酸——角鲨烯——胆固醇。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化乙酰辅酶A成为甲羟戊酸，被认为是整个反应的限速酶，也是反应能否进行下去的关键步骤。因此，找到HMG-CoA还原酶的抑制剂，就能阻断胆固醇的合成。
1968年，远藤章教授回到了日本，在三共公司继续研究降胆固醇问题。1971年，他提出了一个大胆的假设——由于许多细菌生长都需要胆固醇，真菌为了防止细菌感染，很有可能演化出了某种可以抑制HMG-CoA还原酶的抗生素，来阻止细菌的胆固醇合成。如果能够发现这种物质，就有可能在此基础上找到降低人体胆固醇的方法。
当然，这一切在当时都只是假设而已，没人能保证大自然这个奖池里一定会开出远藤章所期待的大奖。但远藤章却有着常人所难以企及的信念和毅力，在启动研究后2年多的时间里，他和他的团队总共测试了超过6000种真菌。或许是上天被他的坚持所打动，1973年，远藤章终于发现了一种可以抑制细菌胆固醇合成的真菌——一种从大米中分离出来的蓝绿色霉菌。从中，他分离提取出了能够抑制HMG-CoA的活性成分——ML-236B（即后来的美伐他汀）。
▲远藤章教授及其团队发现的可以抑制细菌胆固醇合成的蓝绿色真菌（图片来源：参考资料[2]）
远藤章教授迅速意识到，美伐他汀与甲羟戊酸可能存在结构相似性，后者恰好是HMG-CoA还原酶反应的产物。通过色谱和结晶研究，研究人员们最终证实了这个猜想。这些结果表明，美伐他汀就是一种天然的HMG-CoA还原酶强效竞争性抑制剂，可谓是自然馈赠的绝佳礼物！
一波三折的动物研究后，最终证实其在人类中的有效性
在找到美伐他汀后，上天又给远藤章教授开了一个巨大的玩笑。当他们在药物研究中最常用的动物之一——大鼠上测试美伐他汀的降胆固醇效果时，发现美伐他汀竟然完全不起作用！这个结果给了研究团队当头一棒，如果在大鼠上都无法证明其有效性，更遑论后续的狗、猴子乃至人类研究了。
不过，优秀的科学家并不会被一次失败阻碍前进的脚步，他们会找各种角度验证此路是否真的不通。即使真的不通，他们也一定要搞清楚失败的原因，远藤章教授也是如此。
1976年，远藤章教授在机缘巧合下开展了一项联合研究项目，在母鸡上对美伐他汀进行了降胆固醇效果的测试。这一次，结果出乎意料的好。使用美伐他汀仅仅两周后，母鸡血浆中的胆固醇就降低了34%！在这个积极结果的鼓舞下，远藤章教授迅速在狗和猴子上也进行了测试。在这些动物中，美伐他汀同样表现出了显著的降胆固醇作用。
这些结果表明，美伐他汀可能只是无法降低啮齿动物的血浆胆固醇水平。远藤章教授及其团队在后续的研究中发现，这是因为大多数啮齿动物的胆固醇不是以低密度脂蛋白的形式存在的，因此美伐他汀无法对这类动物产生预期的作用，但对鸡、兔子、狗和猴子可以。
这些研究成果为推动美伐他汀进一步进入人体研究奠定了基础。1980年，日本的临床研究人员使用远藤章教授提供的美伐他汀在家族性高胆固醇血症杂合子患者中获得了积极结果，这些患者的胆固醇平均下降了30%，并且没有发现严重副作用。
更多他汀类药物涌现，每天造福数千万患者
由于一些因素，美伐他汀最终并没能被继续开发上市。但远藤章教授的发现毋庸置疑为后来其它降胆固醇药物的开发提供了安全有效的靶点——HMG-CoA还原酶，并为他汀类药物的开发提供了成熟的解题思路。
1987年，默沙东从另一种真菌中发现的洛伐他汀（lovastatin）获FDA批准上市，成为了全球首款获批上市的他汀类药物。在分子结构上，洛伐他汀比美伐他汀仅多了一个甲基。
▲美伐他汀（也被称为compactin）与其它商业化的他汀类药物的分子结构（图片来源：参考资料[3]）
目前，全球每天约有数千万名患者正在服用他汀类药物。由于他汀类药物的影响，患者的致命或致残性心脏病发作和中风的发生率显著降低，更多的人能够享受更长的健康寿命。据统计，他汀类药物能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇含量（25%-35%），以及降低心血管疾病发病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。
基于远藤章教授在他汀类药物发现中做出的贡献，他于2008年获得了被誉为“诺贝尔奖风向标”的美国权威医学奖项“拉斯克奖”，2017年又荣获加拿大盖尔德纳国际奖（Canada Gairdner International Award）。这些荣誉实至名归，让我们再次感谢远藤章教授为改善人类健康所做的贡献！
参考资料：
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