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新药研究抢先知道
撰文：苏旭晗
约20%的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体-2（HER2）过表达。与HER2阴性病例相比，HER2过表达/扩增的患者往往预后更差、死亡率更高[1]。近年来，HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。
在各类HER2靶向治疗中，抗体偶联药物（ADC）飞速发展，目前已有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、维迪西妥单抗（RC48）三种药物获批。FS-1502是新一代定点偶联裂解型ADC药物，由可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker、曲妥珠单抗生物类似物HLX45-mAb与微管抑制剂甲基澳瑞他汀F（MMAF）组成。临床前数据显示，FS-1502具有显著的HER2靶向性和强大的抗肿瘤活性[2]。
近期，国际医学顶刊Nature communications杂志发表了中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队关于FS-1502的一项Ia/Ib期研究结果。本文特此整理研究的精华部分，以供读者参考。
图1 研究封面（图源官网）
研究设计
该研究是一项多中心、开放标签、单臂、1a/1b期临床试验，包括剂量递增（1a期）和剂量扩展（1b期）两个阶段。
- 1a期试验旨在评估FS-1502在HER2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，主要结局指标为剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）。
- 1b期试验旨在评估FS-1502用于既往至少接受过2线治疗且抗HER2治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，主要结局指标为客观缓解率（ORR），次要结局指标为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。
研究结果
共计150例患者接受FS-1502治疗，其中参加1a期、1b期研究的患者分别有85例和65例，中位随访时间为5.8个月。患者接受的治疗方案及疗程见图2。
图2 治疗方案设计
在整个研究中，患者的中位年龄为52.0岁（范围27-76岁），大多数患者为女性（n=146，占97.3%）。其中145例患者（96.7%）被诊断为乳腺癌；2例（1.3%）为肺癌，另外各有1例（0.7%）患者分别为壶腹癌、颌下腺恶性肿瘤和胃癌。在乳腺癌患者中，112例（77.2%）为HER2阳性，32例（22.1%）的肿瘤表达低水平HER2。在非乳腺癌患者中，2例（40%）为HER2 IHC 2+，3例（60%）为HER2 IHC 3+。最常见的转移部位是淋巴结（60.7%）、肺（54.0%）、骨（42.0%）和肝（42.0%）；11例患者（7.3%）有脑转移。在所有剂量组中，具有≥3个转移部位的患者占59.3%（n=89）。在接受RP2D治疗的HER2阳性患者中，几乎所有患者（99%）都有内脏转移。
在所有入组患者中，88.7%接受过中位数为3线的既往治疗，而在RP2D剂量组中，93.3%的患者接受过≥2线的既往治疗。所有HER2阳性乳腺癌患者均接受过抗HER2治疗，其中最常见的治疗为曲妥珠单抗（n=107，占95.5%）、吡咯替尼（n=75，占67.0%）和帕妥珠单抗（n=38，占33.9%）。少数患者接受过T-DM1治疗（n=6，占5.4%）。截至数据截止日期，共有97例患者（64.7%）停止了治疗，主要原因是疾病进展（n=77，占79.4%）。具体患者基线特征见表1。
表1 患者基线特征
安全性和耐受性
- 150例患者中有146例（97.3%）出现了药物相关的治疗期间不良事件（TEAEs）。最常见的药物相关TEAE是天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、低钾血症和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。
- 34.0%的患者出现了≥3级的药物相关TEAE，其中最常见的是低钾血症和血小板减少；9.3%的患者报告了与研究药物相关的严重不良事件（SAE），最常见的事件是血小板减少。
- 30.7%和24.7%的患者因TEAE停药或减少治疗剂量，研究中未观察到左心室射血分数（LVEF）下降或严重的胃肠道不良反应。
- 此外，55.3%的患者出现了与药物相关的眼部TEAE，3级药物相关的眼部TEAE占比2.7%，其中2例为干眼症，1例为视力模糊，1例为干眼综合征。但研究者强调，所有眼部TEAE均可逆，使用眼部润滑剂、局部抗生素和抗炎剂等措施可恢复到≤1级。
表2 不良事件汇总
抗肿瘤活性
- 1.0mg/kg Q4W及以上的剂量组均可观察到客观缓解；
- 在RP2D为2.3mg/kg治疗的67例HER2阳性乳腺癌患者中，2例（3.0%）完全缓解（CR），34例（50.7%）部分缓解（PR）。
- 最佳ORR为53.7%（95%CI 41.1%-66.0%），DCR为88.1%（95%CI 77.8%-94.7%），中位PFS为15.5个月（95%CI 4.6个月-未达到），中位DoR和OS未达到。
图3 基于疗效分析集的FS-1502在2.3mg/kg下的抗肿瘤活性（A.治疗持续时间B.靶病灶直径总和相较基线的最佳百分比变化C.PFS）
总之，以上研究结果提示，FS-1502在HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。但由于该研究为开放标签的单臂设计，且样本量较小，得出的结论仍需更大样本量的随机对照研究验证。
目前，FS-1502正在肺癌、胃癌和结直肠癌等各种HER2阳性实体瘤适应症中进行II期临床试验。此外，还有一项旨在比较FS-1502与T-DM1治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期/转移性乳腺癌的随机对照III期试验也正在进行中。目前有上百种ADC药物处于研发的不同阶段，相信新一代的ADC药物会在增效减毒方面大大增强，为肿瘤患者提供更多、更佳的治疗选择。
参考文献：[1] Chia S, Norris B, Speers C, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers. J Clin Oncol. 2008;26(35):5697-5704. doi:10.1200/JCO.2007.15.8659
[2] Rathi C, Collins J, Struemper H, Opalinska J, Jewell RC, Ferron-Brady G. Population pharmacokinetics of belantamab mafodotin, a BCMA-targeting agent in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021;10(8):851-863.
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责任编辑：Sheep
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