疼痛是对伤害性刺激的保护性知觉，表明身体面临潜在伤害。然而当它持续3个月或更长时间时，成为慢性疼痛，则成为影响人类身心健康的重要问题，据估计影响全球超15亿人。目前临床上可用的治疗方案不多，吗啡等阿片类药物，存在众不良反应（如镇静和便秘）、快速耐受、滥用甚至死亡风险。认识疼痛，才能从中寻找治疗方案。免疫与疼痛生理疼痛由经典的神经递质和神经肽介导，如谷氨酸、降钙素基因相关蛋白（CGRP）和P物质等。然而，相当多的证据表明，许多由胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）、免疫细胞、细胞因子和趋化因子介导的免疫途径，会导致病理性疼痛。目前的疼痛疗法忽视了这些非神经元贡献者的作用。免疫细胞分泌细胞因子在周围神经损伤或感染后，免疫细胞上表达的模式识别受体被激活。配体与TLRs和NLRs的相互作用激活，最终激活核NF-κB和AP-1介导的促炎细胞内通路，以及炎症小体的激活，促炎细胞因子的合成增加，包括肿TNF-α、IL-6、IL-1β、CCL2/MCP-1和CX3CL1以及其他免疫介质，如一氧化氮（NO）。在损伤后3天内，巨噬细胞和中性粒细胞被招募到该部位，并分泌细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、神经生长因子（NGF）、5-羟色胺、组胺、前列腺素），帮助辅助T细胞和B细胞，并增加外周痛觉感受器敏感度。活化的免疫细胞也释放抗炎分子（IL-10等），作为愈合过程和稳态重建中的一种自动调节方法。神经元表达细胞因子受体感觉神经元表达许多细胞因子受体（IL-1βR、TNF αR、IL-6R和IL-17RA）、NGF受体（TrkA），以及5-羟色胺、组胺和PGE2的G蛋白偶联受。周围神经元敏感化，可导致末端突触兴奋性神经递质的痛觉感受器释放增强，这是一个重要的感觉信号调节的部位。这种增强的后角信号，通过一种称为中枢敏感化的机制进一步使二级感觉神经元敏感。随着中枢敏感化的发展，伤害性感受神经元能有效地向脑和脑干的更高阶结构发出信号，产生病理性痛觉，包括痛觉过敏（对正常有害刺激的增强反应）和异位痛觉（对正常非有害刺激的疼痛，如轻触）。
中枢神经系统免疫细胞星形胶质细胞分布于整个大脑和脊髓，数量超过神经元，占所有中枢神经系统胶质细胞的40-50%。相比之下，小胶质细胞仅占所有胶质细胞的5-10%，被认为是中枢神经系统的常驻单核吞噬细胞。与中枢神经系统的损伤或感染一样，周围神经的损伤会刺激脊髓背角的胶质细胞激活标记物表达增加，如GFAP，和小胶质细胞激活标记如补体受体3（CR3），CD11b，或电离钙结合适配器分子1（Iba1）。星形胶质细胞和小胶质细胞表达与疼痛相关的神经递质受体，如AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 isoxazolepropionic acid）受体、代谢型谷氨酸受体（mGluR）、嘌呤能受体（如P2X4R或P2X7R）或神经激肽1受体（NK1R），这些受体被突触前神经末梢释放的神经递质（谷氨酸、ATP和P物质）激活。周围神经损伤后，神经元还释放趋化因子如CCL2和CX3CL1，以及其他免疫介质CSF-1和ATP。这些释放的因子能有效激活星形胶质细胞和小胶质细胞，而小胶质细胞又能释放促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）、趋化因子（如CCL2）、ATP、兴奋性氨基酸（EAAs）和NO。与外周细胞一样，背角神经元表达许多这些因子的受体。神经元表达的细胞因子受体的激活可改变神经元的功能。例如，促炎细胞因子TNF α和IL-1β增强脊髓II层神经元的兴奋性突触传递，抑制抑制性突触传递。而TNF-α增强了自发兴奋性突触后电流（sEPSC）的频率，而IL-6则降低了自发抑制性突触后电流（sIPSC）的频率。值得注意的是，IL-1β能够提高sEPSC的频率和振幅，同时降低sIPSC的频率和振幅。此外，TNF-α和IL-1β增强了兴奋性AMPA和nmda诱导的电流，而IL-1β和IL-6抑制了抑制性GABA-和甘氨酸诱导的电流。因此，这些细胞因子受体的激活进一步使局部神经元敏感，导致伤害性感受信号的前馈循环。
参考资料
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Smith PA (2023) Neuropathic pain; what we know and what we should do about it. Front. Pain Res. 4:1220034. doi: 10.3389/fpain.2023.1220034
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