肺癌的EGFR基因突变非常常见，其中90%的突变类型是19号外显子非移码缺失突变、以及L858R突变。针对这类突变目前一线常用的药物是奥希替尼。在FLAURA临床试验里，相比第一代靶向药，第三代靶向药奥希替尼改善了肺癌患者的无进展生存期。但不管是哪一类的靶向药，其实最后都存在耐药的问题。奥希替尼耐药后的基因检测分析表明：多达50%的肺癌患者没有确定的耐药机制，这给后续的治疗带来了挑战。
Amivantamab（中文翻译为埃万妥单抗）被称之为第四代靶向药，这款靶向药可以靶向EGFR和MET两个靶点。埃万妥单抗联合化疗或单药目前批准用于EGFR基因20外显子插入突变。对于奥希替尼耐药后的患者，埃万妥单抗联合另一款三代靶向药拉泽替尼改善了患者的生存期。在CHRYSALIS研究中，未经任何治疗的EGFR突变的晚期肺癌，埃万妥单抗联合拉泽替尼的中位无进展生存期超过了36个月，85%的患者生存期超过了3年。为此科学家进行了三期临床试验，研究结果刚刚刊登在国际著名学术期刊《新英格兰医学》，癌度为大家做一下编译，希望对大家有所参考。
参考文献刊例示意图
一、四代靶向药埃万妥单抗用于肺癌的一线治疗
这是一项名为MARIPOSA的临床试验，共计招募了1074名晚期肺癌患者，这些患者的基因突变都是典型的常见突变（19del或L858R），这些患者分为了3组，40%的患者使用埃万妥单抗联合拉泽替尼，另外40%的患者使用第三代靶向药奥希替尼，剩余的20%的患者使用拉泽替尼单药治疗。
患者使用不同药物的无进展生存期
结果如上面的图表所示，埃万妥单抗联合拉泽替尼的中位无进展生存期为23.7个月，明显长于奥希替尼的16.6个月。在埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗组有86%的患者出现了治疗应答，奥希替尼治疗组的治疗应答率为85%。埃万妥单抗联合拉泽替尼的中位缓解持续时间为25.8个月，奥希替尼治疗组的中位缓解持续时间是16.8个月。
在临床试验里观察到的不良反应主要是EGFR相关的毒性，因为治疗相关的不良事件而停用所有药物的发生率分别为10%和3%，埃万妥单抗联合拉泽替尼的不良反应发生率要大一些，这个毕竟是属于两种药物的组合治疗。
图片来源摄图网
二、讨论和启示
细心的读者可能会注意到，上面的临床试验里奥希替尼一线治疗晚期肺癌的中位无进展生存期是16.6个月，而不是另外一项临床试验的18.9个月，这其实也是为何临床试验需要将两种药物放到一起对比，而不是拿一项临床试验的数据和另外一项临床试验的数据对比，因为不同的临床试验的数据严格意义上不能直接进行对比。
通过上面的研究数据，我们可了解第四代靶向药埃万妥单抗联合拉泽替尼疗效比三代靶向药效果好，也许这个组合用药能被很快批准用于晚期肺癌的一线治疗。但是否就意味着这种药物组合可以直接被用于一线治疗？要知道这毕竟是两种药物一起使用，有10%的患者会因为不良反应而停药，其次是埃万妥单抗需要静脉注射（有研究表明皮下注射也可以），这给患者的生活是会带来一些不便的。当然还有最后一个问题：如果埃万妥单抗联合拉泽替尼都耐药了，后面的耐药机制该用啥？那将会是更加棘手的超级耐药癌细胞群，欢迎大家留言讨论这个我们不得不面对的问题。
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