陈康 教授
中国人民解放军总医院第一医学中心
神经性厌食实际上可归类于心理领域的紊乱，但可能有着实质上的激素相关病理生理基础。对神经性厌食症患者的病例研究显示，重组人瘦素治疗后心理有所改善，包括减轻了这种饮食紊乱的束缚。脂肪组织质量损失引起的低瘦素血症可能会引发饥饿时观察到的心理变化。因此，瘦素类似物可能被证明对治疗神经性厌食症有益。
瘦素替代治疗——
能否终止神经性厌食症的困境？
饥饿导致瘦素激素的合成和分泌减少。低瘦素血症随后作为饥饿时激素适应的主要信号，包括下丘脑-垂体-内分泌器官轴的众所周知的改变。如果向食物限制的动物施加外源性瘦素，这种神经内分泌适应可以被减弱。在人类中的研究，用重组人瘦素（metreleptin/美曲普汀）治疗36周可改善因体重过轻或剧烈运动而继发性下丘脑闭经的女性的生殖功能。
细胞内信号传导所必需的瘦素受体 （LEPR-202） 存在于多种外周组织中，例如毛囊、皮肤、内皮细胞、骨骼、骨髓、肝脏、胃肠道和自主神经系统。因此，低瘦素血症可能直接引发许多饥饿诱导的适应，可能代表了解释神经性厌食症各种躯体症状的潜在机制。同样，瘦素受体在各个大脑区域（包括下丘脑、杏仁核、海马体和小脑）可能调节复杂的神经元对饥饿的适应，导致情绪、认知和行为变化。饥饿情况需要所有组织都有明显的反应来减少能量消耗，以增加生存的可能性。然而，某些物种的觅食行为表明，在饥饿期间，运动活动可能会间歇性地增加。值得注意的是，在神经性厌食症的大鼠模型中，饥饿诱导的低瘦素血症触发了跑轮活动的增加，从而证实了瘦素在行为适应食物限制中的关键作用。
神经性厌食症通常始于青春期，女性终生患病率为 1.0%，男性患病率< 0.5%，与体重减轻有关，以至于随之而来的饥饿症状。事实上，神经性厌食症是所有精神疾病中死亡率最高的，饥饿和自杀是主要的死亡原因。患者似乎处于一个不能自拔的困境：尽管一直专注于食物，但由于对体重增加的深深恐惧，导致患者吃得太少而无法使其脂肪组织质量正常化。由背侧额纹状体神经系统介导的习惯行为可能在神经性厌食症的持续存在中发挥作用，尤其是适应不良的饮食行为。
神经性厌食症的内分泌紊乱适应慢性饥饿的低能量状态，并随着治疗诱导的体重恢复而逆转。脂肪组织质量低导致的低瘦素血症是神经性厌食症的核心内分泌特征。基于解决低瘦素血症，即瘦素替代（图1）能改善临床症状的假设，迄今为止已经发表了关于五例使用美曲普汀非标签（非适应证）治疗的厌食症患者的数据。心理改善在2-5天内开始。与基线相比，睡眠、情绪和注意力有所改善；易怒、思维僵化以及重要的对食物和体重的关注等等都有减弱。此外，观察到白细胞和红细胞计数增加，伤口愈合改善，皮肤弹性增加，便秘得到缓解。患者描述了从饮食失调中获得的“舒适期”体验，从而能够在神经性厌食症强加的“笼子”之外评估自身的情况（即：接受治疗的厌食症患者通过瘦素替代疗法，能够暂时从他们的饮食障碍中解脱出来；这种暂时的解脱让他们有机会在不受厌食症影响的情况下，客观地评估自己的状况。这里所说的“笼子”是一个比喻，指的是厌食症对患者生活的限制和束缚。通过治疗，患者能够打破这种限制，更清楚地认识到自己的问题，从而有助于他们康复）。一些患者在给药期间再次出现食欲和饥饿感。一名男性患者描述了复发。美曲普汀似乎通过瘦素受体下游的特定中枢和外周通路迅速改善神经性厌食症的几种症状。
图1：神经性厌食症低瘦素血症的假设模型
假设：神经性厌食症低瘦素血症引起的饥饿症状的假设模型和可能的治疗方法。
观察到神经性厌食症患者接受甲曲普汀治疗后改善的病因学和临床意义是？
一些该领域的专家提出，神经性厌食症在一定程度上可以被概念化为激素缺乏症。低瘦素血症引起的对食物的强烈关注，将代表一种增加能量摄入可能性的适应性策略。其他症状，特别是疲劳和抑郁，可能需要减少能量消耗。低瘦素血症也可能是这种饮食失调的特征（或对饥饿的“成瘾”）的基础。
1944年至1945年进行明尼苏达州饥饿实验的Keys等创造了“半饥饿神经症（semi-starvation neurosis）”一词，以说明长达24周的饥饿期间深刻的心理变化。主要症状是持续的饥饿和对食物的高度关注。此外，随之而来的是失眠、白天疲倦、疲劳、注意力和记忆力问题、情绪低落、减退、自发性丧失和创造力丧失。在体重恢复期间解决这些心理变化需要数周时间。
知识拓展
"Semi-starvation neurosis/半饥饿神经症"是一个专业术语，用来描述在半饥饿状态下出现的一种心理状况。这个术语最早是在1944-1945年的明尼苏达饥饿实验中提出的，用来描述在长期饥饿或营养不良状态下个体所经历的心理和行为变化。
"Semi-starvation neurosis"的主要症状包括：
- 持续的饥饿感和对食物的过分关注
- 失眠、日间疲倦、疲劳
- 注意力和记忆力问题
- 情绪低落、性欲减退
- 自发性和创造力的丧失
这些症状反映了身体对能量摄入不足的适应性反应，以及这种状态对心理健康的影响。在厌食症患者中，这种心理状况可能与低瘦素血症（hypoleptinaemia）有关，因为瘦素是一种与能量平衡和饥饿感调节密切相关的激素。通过瘦素替代疗法，可能有助于缓解这些症状，改善患者的心理健康状态。
饥饿和对食物的过度关注也是先天性瘦素缺乏症的主要症状；婴儿期食欲亢进导致极度肥胖。美曲普汀治疗可在几天内显著减少饥饿感，随着时间的推移可以减轻体重。截至当前，尚未进行系统的心理评估，以探究美曲普汀治疗开始前后的“半饥饿性神经症”症状。然而，研究人员报告，在开始治疗后，患者的心理发生了重大变化。全身性脂肪营养不良（另一种以瘦素循环水平亚生理水平为特征的疾病）患者也报告了持续的饥饿和对食物的关注，但不像先天性瘦素缺乏症那样极端。两者在美曲普汀治疗开始后此类症状均停止；初步证据还表明，情绪迅速改善。
饥饿引起的对食物的高关注与神经性厌食症患者对体重增加的恐惧有关，但在先天性瘦素缺乏症或脂肪营养不良中则无关。这种对低瘦素血症的不同反应可能反映出一种饥饿反应的异常。女性、就诊时的特定发育阶段以及环境和遗传因素会增加发病的风险。有专辑认为，神经性厌食症对体重增加的突出恐惧是由对食物的持续关注所推动的。美曲普汀（Metreleptin）诱导的这种关注的减少可能会破坏这种联系，从而减轻这种困境。神经性厌食症治疗指南强调体重恢复是主要治疗目标，因为与实现正常化体重相关的健康改善，瘦素可能是其中的主要介质。患者可以从对其心理健康症状的生物医学解释中受益，包括这种困境感和体重增加的需要，同时仍然需要规范的心理治疗策略。患者、照护人员和治疗团队需要了解，间歇性美曲普汀治疗的目标是为随后的体重增加提供初始刺激。
总之，低瘦素血症值得考虑作为神经性厌食症和其他与低睡素血症相关的疾病中饥饿诱发躯体症状的一个促成因素。可能更重要的是，低瘦素血症可能代表了心理健康症状发生和进展的总体机制之一。这些症状的病理机制及其在瘦素类似物治疗后的缓解的现象仍需要进一步阐明。相关问题包括这些症状的相互依赖性和发生顺序。由于在接受美曲普汀治疗的神经性厌食症患者的案例研究中观察到了多种多样且明显的改善，因此赞成以下假设，即多种心理健康改善代表了不同大脑区域中不同瘦素能通路重新诱导的影响。未来需要了解瘦素与性别和发育阶段相关的调节功能，这可能解释了女性占主导地位和神经性厌食症发病的较早年龄。
美曲普汀的高昂成本是此类重病患者超说明书治疗的严重障碍。该领域的专家呼吁进行有针对性的临床研究，以解决这种情况下高度未满足的医疗需求。制药行业的参与对于启动临床试验至关重要，最终目标是作为神经性厌食症的药物的价值和获批，包括确定这种间歇性激素替代疗法的最佳持续时间。针对这种饮食障碍（即厌食症），如果能够基于假设驱动生物医学治疗方法的研究和实施，并与心理治疗相结合，来减少厌食症的严重性和持续时间，那么这将代表着治疗上的重大进步。
专家介绍
陈康 教授
中国人民解放军总医院第一医学中心内分泌科副主任医师、副教授，医学博士；目前兼任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员、高尿酸学组委员、电解质学组副组长；北京医师协会内分泌代谢医师分会理事，北京医学会内分泌分会委员
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