前言
自20世紀80年代首次發現磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）以來，人們就開始不斷探索其在惡性良性腫瘤發生發展中的作用，并嘗試通過此靶點實作惡性良性腫瘤治療[1]。然而每個創新藥物的研發之路曆來是九死一生，尤其展現在針對乳腺癌的PI3K抑制劑研發過程中，多少曾經希望的種子最終淪為曆史的塵埃。作為這條路上衆多挑戰者中的一員，新型高選擇性PI3Kα抑制劑Inavolisib實作了階段性的勝利，分别于今年4月2日和5月21日獲得了國家藥品監督管理局（NMPA）與美國食品藥品監督管理局（FDA）的雙突破性療法認定。基于此，醫脈通特邀天津市惡性良性腫瘤醫院空港醫院郝春芳教授從藥物安全性角度解讀PI3K抑制劑發展，暢談Inavolisib的未來應用前景。
專家簡介
郝春芳 教授
- 醫學博士 碩士生導師
- 天津市惡性良性腫瘤醫院空港醫院乳腺内科 科主任
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)乳腺癌專家委員會 委員
- 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 委員
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤臨床化療專業委員會 委員
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤防治科普專業委員會 委員
- 中國女醫師協會乳腺專業委員會 常務委員
- 北京癌症防治學會乳腺癌青年委員會 副主任委員
- 北京癌症防治學會乳腺癌個體化診療及MDT專委會 常務委員
“藥物安全性是療效的前提，新的靶向治療藥物給患者帶來了更多的治愈和生存希望，但同時也使部分患者可能因治療發生不良反應。Inavolisib憑借其卓越的作用機制，不僅為患者帶來顯著生存獲益，還大幅降低了藥物相關的不良反應發生率，顯示出更好的安全性和有效性，有望成為乳腺癌治療中的重要一員，為患者帶來更多的治療選擇和希望。”
——郝春芳教授
安全性鴻溝無法突破，早期Pl3K抑制劑開發頻頻折戟
PI3K信号通路在乳腺癌發生發展中發揮重要作用，不僅能夠調控惡性良性腫瘤細胞生長、增殖、存活、血管生成等過程，同時還與多種耐藥機制有關[2]。是以，針對PI3K信号通路的藥物成為了近些年的研究熱點。然而，這個過程并不是一帆風順的，由于不能解決PI3K抑制劑的毒性問題，它們的研發之路遭遇了諸多挫折。
人們首先探索的是泛PI3K（pan-PI3K）抑制劑，2011年時pan-PI3K抑制劑是研究數量最多的PI3K抑制劑[3]。pan-PI3K抑制劑的代表藥物是Buparlisib（BKM120）、Pilaralisib（XL147）和Pictilisib（GDC-0941）[4]。在早期的研究中，Buparlisib的劑量限制性毒性（DLT）包括3-4級高血糖、皮疹和情緒改變，表現出良好的耐受性和乳腺癌治療潛力[5]。是以，Buparlisib陸續開展了BELLE-2（III期）、BELLE-3（III期）和BELLE-4（II/III期）用于乳腺癌治療的臨床研究，但無一例外，在3項研究中Buparlisib均表現出比安慰劑/對照組更高的嚴重不良事件（SAE）發生率和因不良事件（AE）停藥率[6–8]。
其他pan-PI3K抑制劑亦如此，由于在臨床研究中顯示出嚴重的肝毒性、神經不良反應、中性粒細胞缺乏症和情緒障礙等問題，而且對乳腺癌的總體療效有限，這些研究先後叫停，到了2022年隻餘2項pan-PI3K抑制劑的研究[3,4]。截至目前，在乳腺癌領域仍無pan-PI3K抑制劑成功獲批适應症。
新型Pl3Ka抑制劑順勢而生，Inavolisib盡顯安全性優勢
随着人們對蛋白結構及亞型的了解逐漸深入，亞型特異性PI3K抑制劑正式登上抗惡性良性腫瘤治療舞台。根據抑制劑的催化亞基不同，可分為α、β、δ和γ不同亞型，其中PI3Kα抑制劑在乳腺癌中有效性較顯著，人們心中燃起了對PI3Kα抑制劑的期待。令人欣慰的是PI3Kα抑制劑并沒有辜負這份期待，多項臨床研究顯示PI3Kα抑制劑成功克服了安全性問題[9–13]。
PI3Kα抑制劑包括Alpelisib（BYL719）和Inavolisib（GDC-0077）。既往臨床前研究顯示，Inavolisib相較于其他PI3K抑制劑可更有效地維持長時間通路抑制[14]。一項I/Ib期研究（GO39374研究）探索了Inavolisib單藥或聯合内分泌治療±哌柏西利治療PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性、初步有效性和藥代動力學特征，結果顯示Inavolisib聯合或不聯合哌柏西利治療整體安全性可控，特異性AE通常發生在治療早期，極少需要調整Inavolisib劑量或停藥，而且未出現Inavolisib與哌柏西利聯用的非預期安全性信号[10,15–17]。
2022年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）大會更新了GO39374研究長期安全性資料，其中約1/3的患者接受治療時長≥1年，長期治療組中位Inavolisib治療時長達到20.6個月。總體而言，單藥Inavolisib或聯合治療在總人群和長期治療組人群（≥1年）的安全性良好，僅約2%的患者發生導緻治療終止的AE[16]。
此外， INAVO120 III期研究探索了Inavolisib/安慰劑聯合哌柏西利+氟維司群用于PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療的有效性與安全性。2023年美國聖安東尼奧乳腺癌研讨會（SABCS）公布的結果證明，Inavolisib長期安全性良好，AE大部分為1-2級，其中皮疹、腹瀉等影響患者生活品質的AE整體發生率低，無≥3級皮疹發生（表 1）。
表 1. INAVO120研究長期安全性資料（SABCS 2023）
在今年ASCO大會上，INAVO120研究進一步更新了附加分析資料，其中包括Inavolisib的關鍵AE（高血糖、腹瀉、皮疹、口腔炎）資料，結果顯示Inavolisib的關鍵AE以1-2級為主，截至臨床截止日期（CCOD）大部分標明關鍵AE經研究評估已“痊愈”（圖 1），未觀察到4-5級關鍵AE[9]。在Inavolisib組中，患者報告關鍵AE（高血糖、腹瀉、皮疹、口腔炎）的中位時間分别為7、15、29和13天。
圖 1. INAVO120研究中標明關鍵AE（ASCO 2024）
在進行患者評估時，大多數患者将治療的總體“困擾”報告為“完全沒有”或“有點”（圖 2）[9]。因高血糖症、腹瀉、皮疹和口腔炎/粘膜發炎而停用Inavolisib的發生率較低（6.2%），證明了Inavolisib的可管理安全性和耐受性特征。此外，患者報告的結局資料表明，接受Inavolisib+氟維司群和哌柏西利治療的患者至疼痛惡化的中位時間更長（Δ12.8個月），并且在治療期間維持日常功能和生活品質，治療負擔幾乎沒有增加。
圖 2. INAVO120研究中患者評估的治療總體“困擾”情況（ASCO 2024）
衆所周知，PI3K抑制劑的安全性問題主要以口腔炎和黏膜炎、高血糖為主。既往SOLAR-1研究顯示，Alpelisib ≥3級高血糖、腹瀉、皮疹和口腔炎的發生率分别為37%、7% 、20%和3%，約25%的患者因AE發生停藥，中位治療持續對間僅為5.5個月[13]。相比之下，INAVO120研究Inavolisib≥3級高血糖發生率僅為6%，≥3級腹瀉、皮疹和口腔炎/黏膜炎的發生率分别為4%、0%和6%，因AE停藥率僅為7%（表 3）[13,18]。綜上可見，Inavolisib 總體不良反應發生率低，安全性優勢明顯。
表 3. INAVO120和SOLAR-1研究安全性資料
卓越機制引領，高選擇性成就Inavolisib低毒高效
PI3Kα抑制劑的成功源于藥物機制的先天優勢。小分子PI3K抑制劑的毒性取決于其PI3K異構體特異性，pan-PI3K抑制劑容易發生脫靶，進而引起普遍的細胞毒性。與pan-PI3K抑制劑不同的是，雖然PI3Kα抑制劑也對α、β、δ和γ亞基有抑制作用，但其對α亞基的抑制能力高于其它催化亞基（β、δ和γ），是以PI3Kα抑制劑可以在有效抑制PIK3CA突變的乳腺癌進展的同時降低藥物相關不良反應發生率[19]。
在PI3Kα抑制劑中，Inavolisib具有高選擇性，其PI3Kα ATP Ki為0.04 nmol/L，對α亞基的抑制性是β、δ和γ亞基的2676倍、337倍和574倍；Alpelisib的PI3Kα ATP Ki為2.2 nmol/L，對α亞基的抑制性是β、δ和γ亞基的424倍、13倍和18倍[14]。但Inavolisib機制的優秀不僅在于對PI3Kα高抑制性。已知PI3Kα對于胰島素介導的血糖控制至關重要，廣泛抑制PI3Kα可導緻胰島素代償性分泌增加和胰島素信号轉導通路的失調，可能重新激活惡性良性腫瘤細胞中的PI3K信号，進而導緻較高的AE和脫靶毒性風險[14,20]。這也是Alpelisib ≥3級高血糖等AE發生率較高的原因。而Inavolisib對突變型p110α具有更高選擇性，避免了抑制野生型信号傳導所緻的全身性副作用。是以，Inavolisib在機制上憑借其更高的選擇性和更強的抑制效力，可以在治療PIK3CA突變相關的乳腺癌中表現出更低的毒副作用和更高的治療有效性。
“療安”兼顧，Inavolisib有助于患者獲益最大化
藥物的療效與安全性同樣重要，它們是藥物研發中不可分割的雙翼[21]。假設有一種藥物具有很高的療效，但同時又具有較高的藥物毒性，那麼由于其不良反應的限制，該藥物将難以充分發揮其應有的治療效果[22]。是以，兼顧療效與安全性，才能有助于患者堅持治療，最大化患者獲益。
Inavolisib能夠高選擇性地抑制PI3Kα，有效針對PIK3CA突變乳腺癌細胞，并減少對非靶标細胞的毒性作用，在提高治療有效性的同時大大降低藥物相關不良反應，具有極大的臨床應用潛力。INAVO120研究業已證明，Inavolisib不僅能顯著延長PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中位無進展生存期（PFS）至15.0個月（HR = 0.43，95% CI 0.32 - 0.59]，P < 0.0001），還能将患者至下一線治療結束或終止、或任何原因所緻死亡的時間延長至24.0個月（HR = 0.54，95% CI 0.38 - 0.77）[9]。相信Inavolisib的良好安全性能夠為患者的長期治療保駕護航，最終實作患者獲益最大化。目前，Inavolisib已在國内獲得優先評審資格，期待其可以早日獲批，成為乳腺癌治療中的重要一員，讓這種高效且安全的藥物惠及更多乳腺癌患者。
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