本期文獻速遞分享一項來自中國患者資料的多中心真實世界研究，旨在研究抗體藥物偶聯物(ADC) RC48在轉移性尿路上皮癌患者中的應用。RC48是一種針對HER2的抗體藥物聯合物，已經在中國獲得準許用于HER-2陽性轉移性膀胱癌患者。研究回顧性收集了103名接受RC48治療的轉移性尿路上皮癌患者的資料。結果顯示，RC48的客觀緩解率為50.5%，疾病控制率為79.6%，中位無進展生存期為6個月，嚴重的治療相關不良事件較少。是以，RC48在實際臨床應用中對轉移性膀胱癌患者是有效且安全的。此外，研究還發現，無論患者的身體狀況如何或腎功能是否受損，轉移性尿路上皮癌患者都可以從RC48治療中獲益。具體研究内容如何？來跟小編一起看看吧。
研究背景
尿路上皮癌（UC）是泌尿系統中常見的惡性惡性良性腫瘤，其轉移性形式（mUC）通常不可治愈，預後較差，中位總生存期大約為15個月。盡管順鉑基化療是mUC的一線治療方案，但許多患者因各種原因不适合接受此類治療。免疫檢查點抑制劑（ICIs）為晚期UC患者提供了新的治療選擇，然而，僅有少數患者能從中獲益。
抗體藥物偶聯物（ADCs）如enfortumab vedotin（EV）和sacituzumab govitecan（SG）在mUC治療中顯示出較好的療效和安全性，但在中國尚未上市。RC48-ADC是一種新型抗HER2的ADC，通過連接配接物将單甲基澳瑞他汀E（MMAE）與抗體偶聯，已在中國獲批用于治療HER2陽性且至少經曆過一次鉑類化療失敗的mUC患者。
本研究旨在評估RC48-ADC在真實世界中mUC患者群體的療效和安全性，特别是對于年齡較大、腎功能不全、表現狀态差或有醫學合并症的患者。研究将為臨床實踐提供更廣泛的患者群體中RC48-ADC應用的資料，有助于進一步了解其在不同臨床條件下的表現。
研究方法
研究納入103名在2021年7月至2023年8月期間于中國12個中心接受RC48基礎治療的mUC患者，納入标準包括組織學确診的UC、存在遠處轉移、至少一次反應評估、以及良好的基線血液學、肝髒和心髒功能。RC48以2.0 mg/kg的劑量，每兩周一次靜脈注射，治療持續至疾病進展、不可耐受的毒性、死亡或其他原因。研究收集了患者的人口統計學資料、ECOG表現狀态、影像學特征、實驗室檢測結果、病理資料、HER2表達水準、治療政策和治療相關不良事件（TRAEs）。HER2表達通過免疫組化（IHC）評估，遵循ASCO/CAP的指南。
研究的主要終點是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點包括客觀反應率（ORR）、疾病控制率（DCR）和TRAEs的評估。PFS定義為從治療開始至疾病進展或任何原因死亡的時間，OS為從治療開始至任何原因死亡的時間。惡性良性腫瘤反應根據RECIST 1.1标準進行評估，TRAEs根據CTCAE 5.0标準進行評估。
研究結果
基線特征
男女比例為2.1:1。中位年齡為68歲（35-93歲）。75歲及以上的患者有25名（24.3%），80歲及以上和90歲及以上的患者比例分别為11.7%和3.9%。34%的患者ECOG表現狀态≥2。肌酐清除率（CCr）在9.7%的病例中<30 mL/min。上尿路（腎盂/輸尿管）的原發病變占48.5%。轉移部位包括淋巴結（64.1%）、肺（22.3%）、骨骼（23.3%）和肝髒（17.5%）。HER2表達分别為IHC 0、1+、2+、3+和未知，在12（11.7%）、16（15.5%）、48（46.6%）、9（8.7%）和18（17.5%）名患者中。分别有29（28.2%）名患者單獨接受RC48治療；73（70.9%）名患者接受RC48與免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合治療；1名患者接受RC48與化療聯合治療。40（38.8%）名患者因不适合接受基于鉑的化療或拒絕化療而接受RC48作為一線治療，而41（39.8%）名和22（21.4%）名患者分别接受RC48作為二線和三線或更高線治療。
療效結果：
- 整體客觀緩解率（ORR）為50.5%。
- 對于接受RC48基礎治療作為一線治療的患者，ORR為57.5%。
- 在年齡小于70歲、70歲及以上、80歲及以上和90歲及以上的患者中，ORR分别為45.7%（32/70）、60.6%（20/33）、75%（9/12）和100%（4/4）。
- 在ECOG表現狀态0-1和≥2的患者中，ORR分别為51.5%（35/68）和48.6%（17/35）。
- 對于腎功能受損的患者，CCr ≥ 60 mL/min、30-60 mL/min和< 30 mL/min的患者中，ORR分别為55.0%（22/40）、49.1%（26/53）和40.0%（4/10）。
【圖1. 關鍵亞組患者客觀緩解率(orr)的亞組分析】
- 中位随訪時間為9.0個月（2-46個月）。到最後随訪時，31名患者（30.1%）已經去世。中位OS（總生存期）未達到，中位PFS（無進展生存期）為6.0個月（3.9-8.1個月）。
- 基于RC48的治療的患者亞組的無進展生存期(PFS)比較均無統計學意義，其中HER2 2+/3+的患者似乎比HER2 0或1+的患者有更長的PFS（P =0 .054）。
l 安全性結果：
- RC48治療mUC患者整體安全性良好。
- 共有101名患者（98.1%）經曆了任何級别的治療相關毒性。最常報告的治療相關不良事件（TRAEs）包括周圍感覺神經病變（53.4%）、脫發（42.7%）、乏力（38.8%）、食欲減退（35.9%）、體重減輕（35.9%）和貧血（30.1%）。18名（17.5%）患者經曆了3-4級TRAEs。
- 80歲及以上、90歲及以上、ECOG表現狀态≥2、肌酐清除率（CCr）30-60 mL/min和CCr < 30 mL/min的患者中，2級TRAEs的發生率分别為33.3%、50%、60%、81.1%和40%。而3-4級TRAEs的發生率分别為12.5%、0%、22.9%、25.9%和20%。
- 在聯合治療組中，3-4級TRAEs的發生率是20.3%，在單藥治療組中是17.2%，兩組之間沒有顯著差異（P = .727）。大多數神經病變是1-2級，3級占2.9%，沒有4級TRAEs。TRAEs導緻16名患者（15.5%）治療中斷。在RC48治療期間沒有因TRAEs導緻的死亡。
結論
本研究是目前最大的回顧性多中心真實世界患者使用RC48的研究。此前在RC48-C005和C009研究的聯合分析中，107名HER2陽性的局部晚期或轉移性UC患者在經曆超過一線系統化療失敗後接受RC48治療，ORR、中位PFS和中位OS分别為50.5%、5.9個月和14.2個月。一項真實世界研究中，Chen等人報告了36名接受RC48治療的mUC患者；他們的中位PFS為5.4個月，ORR和疾病控制率（DCR）分别為38.9%和69.4%。在另一項真實世界研究中，40名患者接受了RC48單藥治療或與ICIs聯合治療，ORR和中位PFS分别為63.2%和8.2個月。我們研究中的RC48療效與以往研究一緻。
膀胱癌通常影響70-80歲的患者。老年晚期膀胱癌患者通常面臨與年齡相關的整體健康變化，并且通常有多種合并症。據報道，隻有42%的65歲以上的患者能完成一線化療。ICIs對老年患者相當安全，但一線和二線ORR僅為28%和18%。關于ADC藥物在老年患者中的療效和安全性的報告很少。在TROPHY-U-01研究（SG）中，53%的患者年齡在65歲以上，26%在75歲以上；65歲及以上患者的ORR為23.3%，安全性沒有随年齡變化。在C-005研究（RC48）中，65歲及以上患者的ORR與小于65歲的患者沒有顯著差異，但沒有對老年患者的安全性進行進一步分析。在本研究中，亞組分析顯示年齡與療效之間沒有顯著相關性，老年患者也沒有表現出更多的TRAEs。是以，RC48在老年患者中具有良好的療效和安全性。
腎功能是影響mUC患者治療政策的重要因素。即使在70歲以上的UC患者中，也有40%因腎功能不全而不能接受順鉑化療。在UNITE研究（EV）中，11.8%的患者腎功能受損（eGFR < 30 mL/min），亞組分析顯示腎功能與EV的療效之間沒有顯著相關性。Chen等人報告稱，5名eGFR < 30 mL/min的患者在接受RC48治療後獲得了持久反應和穩定的腎功能。在我們的研究中，沒有發現ORR與腎功能之間的顯著相關性，也沒有觀察到額外的TRAEs。是以，RC48對腎功能受損的患者既有效又安全。
ADCs主要被準許用于在化療和免疫療法失敗後的mUC患者。轉移性尿路上皮癌的一線治療标準受了挑戰，pembrolizumab和EV的聯合治療作為從傳統順鉑化療中變革的實踐選擇而迅速崛起。
總結：這項多中心回顧性研究顯示了RC48在mUC患者中具有良好的療效和安全性，與以前的資料一緻。此外，我們的研究表明，RC48在一般情況較差的患者（如年齡較大的患者、ECOG PS較差、腎功能受損）中仍然具有出色的療效和耐受性。
【參考文獻】
Chen J, et al. RC48-Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Urothelial Carcinoma: A Multicenter Real-World Study in China. Clin Genitourin Cancer. 2024 Jun;22(3):102093.
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審批号：CN-137743 有效期 2024-9-24