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撰文 | 宋文法
衰老，是一個複雜、多階段、漸進的過程，發生在生命的整個過程。随着年齡的增加，人體的器官、肌肉會逐漸衰老，一些疾病也伴随着年齡的增長而發生，包括癌症、糖尿病、心血管疾病等。
肝髒是人體最有彈性的器官之一，健康肝髒的再生能力比任何其他重要器官都要強，但它仍然容易受到壓力和衰老的破壞，導緻疾病、纖維化和衰竭。對于患有非酒精性肝病的人來說，衰老是肝硬化的一個關鍵風險因素。
2024年6月25日，美國杜克大學的研究人員在" Nature Aging "期刊上發表了一篇題為" Aging promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ferroptotic stress "的研究論文。
研究顯示，衰老會促進肝細胞發生鐵死亡，而代謝壓力源會加劇這種死亡程式，增加肝髒損傷，如高膽固醇、肥胖、糖尿病或其他因素造成的代謝壓力。此外，使用Ferrostatin-1藥物抑制鐵死亡，可以逆轉小鼠肝髒衰老，并逆轉衰老導緻的肝損傷。
在這項研究中，研究人員首先在小鼠模型中分析了衰老如何影響肝細胞，對年輕和老年小鼠肝髒分析發現，與年輕肝髒相比，老年肝髒中有大量基因被激活，導緻肝細胞退化。
接下來，研究人員使用轉錄組資料建構了衰老肝細胞基因特征（AHGS），基因集富集分析表明，衰老肝細胞基因特征富集與免疫反應、細胞應激和細胞死亡基因相關，并與涉及人類代謝功能障礙群組織退化相關病理的途徑相關，包括高胰島素血症、肥胖和纖維化等，表明AHGS可區分年輕和老年肝髒。
進一步，研究人員利用衰老肝細胞基因特征對人類肝髒進行了分析，結果發現，患有肥胖和代謝功能障礙相關脂肪肝（MASLD）的人的肝髒表現出這種特征，并且病情越嚴重，衰老肝細胞基因特征越強。
此外，在代謝功能障礙相關脂肪肝患者中，衰老肝細胞會喪失代謝功能和肝損傷。
衰老肝細胞的積累與人體中的MASLD嚴重程度相似
鐵死亡是一種鐵依賴性細胞死亡過程，許多研究将全肝鐵積累與MASLD嚴重程度增加聯系起來。是以，研究人員分析了鐵死亡應激是否也與人類的MASLD相關。
分析發現，MASLD肝髒中的肝細胞會積累鐵，表明這些細胞正在經曆顯著的鐵死亡應激。
對小鼠分析發現，自然衰老本身會引起足夠的代謝壓力，進而促進小鼠代謝功能障礙相關脂肪性肝炎，進而導緻肝髒纖維化，與年輕小鼠的肝髒相比，老年小鼠的肝髒纖維化更嚴重。
此外，衰老本身會增加小鼠肝細胞中的鐵死亡應激和脂毒性，足以引發小鼠代謝功能障礙相關脂肪肝。
最後，研究人員通過飲食誘導年輕和老年小鼠患上MASLD，讓後讓一半小鼠服用鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1，一半小鼠服用安慰劑，分析了抑制鐵死亡對肝髒的影響。
結果發現，接受鐵死亡抑制劑的小鼠表現出更年輕、更健康的肝髒，顯著減少了衰老肝細胞的積累，并改善了老年小鼠在MASLD飲食誘導期間的肝髒代謝、發炎和纖維化。
Ferrostatin-1可保護衰老相關的鐵死亡應激和肝髒衰老
研究人員表示，需要進一步研究将這些發現轉化為人類治療，盡管如此，這項研究為逆轉肝損傷并可能改善非酒精性肝病患者的整體健康狀況開辟了令人興奮的可能性。
總之，結果表明，衰老會促進鐵死亡應激中生存的衰老肝細胞的積累，進而加劇MASLD相關的肝髒退化，而在小鼠模型中，抑制鐵死亡，即使在老年，也可以逆轉肝髒衰老，并恢複衰老導緻的肝損傷。