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禁食對抗惡性良性腫瘤免疫的影響，又涉及到另一種免疫細胞。
近日，由紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）Joseph C. Sun和Rebecca B. Delconte領銜的研究團隊，在著名期刊《免疫》上發表一項重要研究成果[1]。
他們首次發現，禁食通過重塑自然殺傷（NK）細胞增強小鼠的抗惡性良性腫瘤能力。具體來說，禁食主要從兩個方面提升NK細胞的抗惡性良性腫瘤實力：一方面，促進外周組織和血液中的NK細胞重新回到骨髓，強化釋放細胞因子IFN-γ的能力；另一方面，還會重塑脾髒中的NK細胞代謝，使這些NK細胞獲得脂肪酸代謝能力，更适合在惡性良性腫瘤的抑制性微環境中生存。
▲ 論文首頁截圖
禁食與健康之間的關系，已經有很多基礎研究了。
其中最受關注的應該是禁食與癌症之間的關系，一些基礎研究和臨床研究已經初步發現，禁食有提升抗惡性良性腫瘤免疫的潛力[2]。不過，禁食影響免疫系統進而調控抗惡性良性腫瘤免疫反應的機制，目前科學家還知之甚少。
作為研究NK細胞的免疫學家，Joseph C. Sun帶領他的團隊從NK細胞入手，探索禁食影響抗惡性良性腫瘤免疫的機制。
他們首先開發了一種持續三周的循環禁食飲食（CFD），與自由進食的小鼠相比，執行循環禁食飲食的小鼠體重沒有下降，對結腸癌（MC38）生長和黑色素瘤（B16F10）轉移的抵抗能力增強。他們還發現，禁食帶來的抗惡性良性腫瘤能力提升依賴于NK細胞，隻要耗盡NK細胞，禁食增強抗惡性良性腫瘤反應的能力就會大幅減弱。
▲ 禁食增強抗癌免疫，NK細胞是關鍵
在分析惡性良性腫瘤中浸潤的NK細胞之後，研究人員發現，與自由飲食小鼠相比，禁食小鼠惡性良性腫瘤内的NK細胞無論是絕對數量還是成熟度，都沒有發生顯著的變化；包括CD8陽性T細胞、樹突狀細胞等在内的多種免疫細胞均沒啥顯著變化。但是，禁食小鼠抗惡性良性腫瘤能力确确實實是增強了，而且依賴于NK細胞。
既然如此，禁食究竟給NK細胞帶來了哪些變化呢？
衆所周知，禁食會導緻身體的代謝發生變化，例如血清葡萄糖濃度急劇下降，遊離脂肪酸（FA）濃度顯著增加等。由于先天性或适應性免疫細胞的能量擷取主要依賴于葡萄糖的氧化磷酸化（OXPHOS），是以血糖濃度下降必然對它們都有影響。
果不其然，在單次急性禁食期間，CD8陽性T細胞和NK細胞的糖酵解水準和糖酵解能力都顯著下降了；然而，令Joseph C. Sun吃驚的是，NK細胞卻能夠保持OXPHOS的能力。随後的其他實驗也進一步證明，在單次急性禁食的情況下，NK細胞可以利用脂肪酸作為OXPHOS的原料，進而確定其存活。由于CD8陽性T細胞不具備這種能力，可以觀察到CD8陽性T細胞凋亡的水準增加。
▲ 單次急性禁食小鼠的NK細胞卻能夠保持OXPHOS
随後，Joseph C. Sun團隊探索了為期三周的循環禁食飲食（CFD）對NK細胞代謝的影響。
他們發現，循環禁食飲食的小鼠脾髒NK細胞從局部環境中攝取脂肪酸（FA）的能力增強，但沒有出現脂質積累。此外，NK細胞中脂肪酸代謝相關的基因上調，例如編碼脂肪酸代謝關鍵酶的Cpt1a基因等；而與糖酵解相關的基因表達下降。
在基因表達層面，還有一些基因引起了研究人員的關注——由糖皮質激素（GCs）誘導的基因。他們在用地塞米松（Dex）處理小鼠和人類的NK細胞後發現，這兩種NK細胞的CPT1A表達水準都會增加。這說明，地塞米松等糖皮質激素也能誘導NK細胞的脂肪酸代謝，這在之前也是不确定的。
▲ 一些關鍵基因表達的變化
我們都知道，惡性良性腫瘤微環境可是個缺乏營養的地方，僅從葡萄糖擷取能量的細胞，在裡面恐怕沒辦法生存。
Joseph C. Sun團隊的研究也證明，循環禁食飲食小鼠惡性良性腫瘤中的NK細胞CPT1A水準升高，對脂肪酸的吸收也增加了。而Cpt1a基因缺失的NK細胞，即使采用循環禁食飲食也無法控制惡性良性腫瘤生長。不難看出，循環禁食飲食讓Nk細胞獲得脂肪酸代謝能力，使其獲得在惡性良性腫瘤微環境中生存的技能，是禁食條件下NK細胞發揮抗惡性良性腫瘤作用的關鍵。
除了上述影響之外，禁食對NK細胞還有另一種影響。和之前的研究類似，Joseph C. Sun團隊也觀察到在禁食期間，血液和外周組織中的成熟NK細胞會重新聚集到骨髓中。如果抑制NK細胞進入骨髓，會削弱循環禁食飲食介導的抗惡性良性腫瘤作用。這說明，“回爐”骨髓的NK細胞獲得/增強了一些抗癌技能。
研究結果表明，循環禁食飲食小鼠骨髓中的NK細胞分泌抗惡性良性腫瘤細胞因子IFN-γ的能力顯著增加。
▲ 機制示意圖
總的來說，Joseph C. Sun和Rebecca B. Delconte團隊的這項研究表明，禁食對不同組織部位的NK細胞有不同的影響，至少能從兩個方面增強NK細胞的抗惡性良性腫瘤能力。一方面，賦予脾髒中NK細胞脂肪酸代謝的能力，使其更能适應惡性良性腫瘤微環境；另一方面，促使外周成熟NK細胞進入骨髓，并增強它們分泌IFN-γ的能力。
據了解，這也是科學家首次發現禁食可以重塑NK細胞的代謝，進而增強NK細胞的抗惡性良性腫瘤能力。至于這一發現的潛在臨床價值，研究人員認為有三個：其一是可以指導目前的臨床研究；其二是找到關鍵靶點，讓患者無需禁食也能獲得好處；其三是或許有助于提高NK細胞治療的效果。不過，研究人員也提醒患者要慎重對待禁食，畢竟它的臨床效果還需要臨床研究證明。
期待這項研究成果的臨床轉化。
參考文獻：
[1].Delconte RB, Owyong M, Santosa EK, et al. Fasting reshapes tissue-specific niches to improve NK cell-mediated anti-tumor immunity. Immunity. Published online June 12, 2024. doi:10.1016/j.immuni.2024.05.021
[2].Vernieri C, Fucà G, Ligorio F, et al. Fasting-Mimicking Diet Is Safe and Reshapes Metabolism and Antitumor Immunity in Patients with Cancer. Cancer Discov. 2022;12(1):90-107. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0030
本文作者丨BioTalker