胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）是2型糖尿病（T2DM）治疗领域的一类新型降糖药，近年来研究证实其不仅可显著改善糖代谢紊乱，还具有减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖以外的代谢获益；此外，心血管结局研究（CVOT）证实GLP-1RA可降低糖尿病合并心血管疾病（CVD）或高危风险患者的主要不良心血管事件（MACE）。2024年5月，具有里程碑意义的研究——FLOW研究结果在第61届欧洲肾脏协会（ERA）年会上重磅公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》[1]，该研究为GLP-1RA司美格鲁肽1.0mg的肾脏获益提供了直接的循证医学证据。GLP-1RA类药物超越代谢，兼具心肾保护作用，再次成为备受瞩目的新型降糖药物。
本文特邀中国医学科学院阜外医院吴永健教授对GLP-1RA的多重获益证据进行回顾和梳理，解读最新的FLOW研究数据，以期助力减轻T2DM合并CVD或慢性肾脏病（CKD）的疾病负担，改善患者临床结局。
专家简历
吴永健 教授
北京协和医学院长聘教授、博士研究生导师
中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师
冠心病中心主任、结构性心脏病中心副主任、冠心病二病区病区主任
阜外医院学术委员会委员
兼任厦门市中医院心内科主任
北京第一康复医院心肺康复中心主任
山东省临沂市人民医院心脏血管医学中心主任
主要从事冠心病和老年瓣膜性心脏病介入治疗及其相关研究
国家卫生健康委冠心病介入培训基地主要负责人
中国第一代TAVR人工介入心脏瓣膜VENUS-A主要临床研究者之一
中国老年瓣膜性心脏病研究（CHINA-DVD）牵头人
中国医学科学院经导管瓣膜性心脏病创新治疗技术项目的首席专家
先后承担国家自然科学基金课题4项，北京市重点课题2项、首都发展基金重点项目1项，面上项目2项，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目1项，科技部重点攻关项目1项、参与2项
在国际著名学术期刊JACC、Circulation Research等发表100余篇论文
教育部科学技术进步奖一等奖第一完成人
中华医学奖二等奖第一完成人
北京市科技进步奖一等奖第一完成人
曾任中华医学会心血管病分会青年委员会副主任委员
现任中华医学会心血管病分会委员、动脉粥样硬化及冠心病学组副组长
中国医师协会心血管病分会常委、结构性心脏病学组组长
北京医学会心血管病分会副主任委员
中国康复学会心脏介入与康复分会候任主委
世界中医药协会联合会心脏康复分会主委
欧洲心脏病学会委员（FESC）
美国血管造影与介入学会委员（FSCAI）
美国心脏病学院委员（FACC）
《中华心血管病杂志》、《中国循环杂志》、《中国介入心脏病杂志》编委
首届首都金牌好医生、第二届国家名医和第三届白求恩提名奖获得者
多重获益助力GLP-1RA在指南中的
地位提升
01
降糖和改善其他代谢因素
GLP-1RA能够通过葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能抑制食欲和延缓胃排空，在降糖的同时不增加低血糖风险。自2005 年起，艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽等GLP-1RA作为新型降糖药物陆续在国内外上市。随着研究的逐渐深入，GLP-1RA被证实能够在强效降糖的同时，减轻体重、降低收缩压、改善血脂异常，多重代谢获益使其成为备受关注的降糖药物。但在2018年以前的各大指南中糖尿病管理路径均为降糖驱动，强调单药血糖不达标才会考虑下一级治疗，GLP-1RA仅位于二线降糖药物的推荐地位。
心血管获益
2015年以来，LEADER[2]、SUSTAIN 6[3]、REWIND[4]等大型的CVOT研究结果先后证实利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等GLP-1RA具有明确的心血管获益，可以降低T2DM合并CVD或高危风险患者的3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点）发生风险。主要机制源自改善氧化应激、抗炎、改善血管内皮功能及血管舒缩功能、抗动脉粥样硬化等效应。从2018年起，各大指南糖尿病管理路径开始由降糖向个体化治疗转变，对合并心血管疾病的T2DM患者推荐使用有心血管获益的GLP-1RA。2019年起，心血管领域的指南开始推荐T2DM合并ASCVD或高危风险的患者，独立于血糖控制启用有心血管获益的GLP-1RA[5]；2022年以来，美国糖尿病协会（ADA）指南中对于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA的推荐也跃居至一线地位[6]。
03潜在肾脏获益
除了心血管结局外，LEADER、SUSTAIN 6、REWIND等研究还探索了GLP-1RA对肾脏复合终点（如新发持续性大量蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾病或需持续肾脏替代治疗）发生风险的影响。其中LEADER研究事后分析发现，利拉鲁肽可降低肾脏复合终点达22%[7]。SUSTAIN 6研究的事后分析证实司美格鲁肽可显著降低T2DM患者的肾脏复合事件风险达36%，并延缓eGFR下降及蛋白尿进展[3]。上述结果显示出GLP-1RA潜在的肾脏获益，但由于证据均来自心血管结局研究（CVOT），这些研究中将肾脏终点事件作为研究的次要终点进行分析，且人群也并非全部为CKD患者，缺乏直接的肾脏结局研究，因此GLP-1RA在糖尿病合并CKD指南中尚未列入一线用药推荐[8]。
FLOW研究为GLP-1RA多重获益
再添新证
FLOW研究是首个GLP-1RA司美格鲁肽注射液1.0mg在糖尿病合并CKD患者中开展的肾脏结局研究，是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入3533名患者，中位随访期为3.4年，旨在评估每周一次皮下注射的司美格鲁肽在预防主要复合终点事件（包括肾衰竭、肾功能大幅度下降以及肾性死亡或心血管死亡）方面的有效性和安全性（如图1）。
图1：FLOW研究设计
（T2DM：2型糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白；eGFR：估算肾小球滤过率; GLP-1RA：胰高血糖素样肽-1受体激动剂；RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；UACR：尿白蛋白肌酐比）
结果显示，中位随访3.4年，达成了主要研究终点：司美格鲁肽组显著降低主要肾脏事件的风险达24%，且主要终点风险降低由各组分共同驱动，肾脏和心血管事件组分均有助于风险降低（如图2）。主要终点的亚组分析显示，基线年龄、性别、体质指数（BMI）、病程、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比（UACR）、心血管病史、合并用药等不影响司美格鲁肽注射液的复合肾脏获益[1]。
图2：FLOW研究的主要终点[1]
（CI：置信区间；NNT：需要治疗患者数; CV：心血管；eGFR：估算肾小球滤过率；HR：风险比）
同时，三个确证性次要终点全部为阳性结果：与安慰剂组相比，司美格鲁肽组eGFR斜率更小，年变化率为1.16 ml/min/1.73 m2，即可降低eGFR下降速度；MACE风险和全因死亡风险显著降低分别达18%和20%（如图3）。此外，在整个研究中，司美格鲁肽安全性与耐受性良好。
图3：FLOW研究的三个确证性次要终点结果[1]
（CI：置信区间；NNT：需要治疗患者数; CV：心血管；eGFR：估算肾小球滤过率；HR：风险比；MACE：主要不良心血管事件；ETD：预估治疗差异）
与SUSTAIN 6等CVOT研究不同，FLOW研究作为肾脏结局研究，入选的患者全部为糖尿病合并CKD的患者，主要关注以肾脏结局作为硬终点事件的发生情况，研究中93%患者属于CKD高风险或极高风险，肾功能恶化的风险高、更易发生肾衰竭和心血管事件。司美格鲁肽带来的延缓肾衰和肾功能下降、降低心血管事件和死亡风险的作用，对于改善这类患者临床结局更有价值。此外，FLOW研究中，95%以上的患者应用了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，15.6%应用了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），研究明确证实司美格鲁肽在应用上述T2DM合并CKD标准药物的基础上仍可降低肾脏事件、MACE和全因死亡的风险。上述结果充分体现出司美格鲁肽在降低残余风险中的潜力，GLP-1RA有望成为糖尿病合并CKD管理的一线治疗药物之一。
在刚刚结束的2024 ADA年会上，公布了FLOW研究在使用或未使用SGLT2i的亚组中预设二次分析的结果：司美格鲁肽的主要终点和确证性次要终点获益在两组患者无显著差异（交互p值均＞0.05）[9]。此外，FLOW研究还有一系列预设或非预设的事后分析，探索司美格鲁肽在不同基线亚组中的获益，陆续会在2024欧洲心脏病年会（ESC）和欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）等国际会议公布，将为司美格鲁肽的肾脏获益提供更详细的证据支持，结果非常值得期待。
FLOW研究助力开启心肾代谢综合征（CKM）管理新篇章
2023年10月美国心脏协会（AHA）主席建议中提出“心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）的疾病概念[10]，阐述了 CVD、CKD和心血管疾病间的复杂关系和相互作用，建议对三种疾病进行早期预防和综合干预（图3）。主席建议强调GLP-1RA和SGLT2i等具有多重获益药物在CKM管理中的重要作用，因其除了可以对血糖、肥胖等代谢异常进行综合调节外，还可发挥改善心肾结局的作用，符合多种疾病共同管理的理念，因此成为CKM综合管理的优选药物。
图4：CKM分期和管理要点[11]
司美格鲁肽的FLOW研究结果证实，在T2DM合并CKD患者标准治疗基础上，能进一步降低不同基线特征患者的肾衰、心血管事件和死亡风险，延缓eGFR下降，为GLP-1RA在糖尿病患者中的肾脏获益提供了有力的循证证据，为延缓CKD患者肾衰竭进展、降低心肾事件风险提供了新的治疗选择。对于CKM的管理，GLP-1RA已证实能改善代谢、发挥心血管保护作用，加之FLOW研究提供的直接肾脏获益证据，将强化GLP-1RA的多重获益在CKM的高质量管理中更加坚实的地位，助力全面改善患者预后，开启CKM综合管理的新篇章。
小结
GLP-1RA作为一种新型降糖药物，可改善多重代谢危险因素，兼具心血管获益，已成为糖尿病合并心血管疾病或高危风险患者的一线用药推荐。FLOW研究结果提供了司美格鲁肽降低糖尿病合并CKD患者心肾脏事件风险的直接获益证据，为GLP-1RA的多重获益再添新证据。CKM的概念强调多种疾病共同管理，兼具代谢和心、肾获益证据的GLP-1RA等药物是CKM管理的优选药物。FLOW研究及其事后分析结果的公布，将强化GLP-1RA在CKM综合管理中的地位，开启糖尿病、CVD和CKD共同管理的新篇章。
参考文献
[1]. Vlado Perkovic, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 May 24. Online ahead of print.
[2]. Steven P Marso, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
[3]. Steven P Marso, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.
[4]. Hertzel C Gerstein, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13; 394(10193):121-130.
[5]. Nikolaus Marx, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J, 2023 Oct 14; 44 (39): 4043-4140.
[6]. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47 (Suppl 1).
[7]. Johannes F E Mann, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.
[8]. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022 Nov;102(5S):S1-S127.
[9]. Johannes F E Mann, et al. Effects of semaglutide with and without concomitant SGLT2 inhibitor use in participants with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. Nat Med. Published online June 24, 2024.
[10]. Chiadi E Ndumele, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14; 148(20): 1606-1635.
[11]. Sneha Annie Sebastian，et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024 Feb; 49(2) : 102344.