以下文章來源于藥明康德 ，作者藥明康德
遠藤章教授是一名日本生物化學家，他曾對超過6000種菌類進行研究，并于1973年從一種青黴菌的培養液中發現了能夠降低膽固醇的活性物質美伐他汀（mevastatin）。盡管最初的動物實驗不太順利，但在遠藤章教授的堅持下，臨床研究人員最終明确了該物質能夠顯著降低人類血液中的膽固醇。也是在遠藤章教授開創性工作的基礎上，全球醫藥公司紛紛開發出同族化合物，并将此類藥物統稱為“Statin（他汀）”。
在過去的幾十年中，發達國家因心髒病發作和中風而死亡的人數減少了30%，其中他汀類藥物功不可沒。本月初，被譽為“他汀之父”的遠藤章教授去世。今天的文章中，藥明康德内容團隊将結合公開資料，為讀者介紹遠藤章教授的科學探索故事，與大家共同緬懷這位首個發現他汀藥物的偉大科學家。
▲遠藤章教授（圖檔來源：藥明康德内容團隊制作）
與微生物的不解之緣
遠藤章于1933年11月4日出生于日本北部的一個農場。小時候，在喜歡醫學和科學的爺爺的熏陶下，他8歲時就立志成為一名科學家。在他讀大學的那個時代，很多醫藥公司和研究機構都在緻力于研究抗生素，還是一名學生的他被這種能夠拯救無數人生命的藥物深深震撼，并将青黴素的發現者亞曆山大·弗萊明（Alexander Fleming）視為偶像。于是大學期間，除了本來就擅長的有機化學，遠藤章還選擇了生物化學和應用微生物學作為主修科目。
圖檔來源：123RF
大學畢業之後，遠藤章加入了日本三共公司（即今天的第一三共公司）的微生物組，繼續和微生物打交道。1966年，他憑借純化和闡明了一種從真菌中發現的果膠酶的性質的成果獲得了博士學位。随後，他遠赴紐約，在阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）開展細菌細胞壁脂多糖生物合成相關酶的研究。
在紐約求學時，遠藤章發現，跟日本比起來，美國存在大量的肥胖人口。就以他所居住的社群來說，他隔三差五就能看到救護車把突發心髒病的老人拉走。那時，冠心病是美國頭号緻死原因之一，高膽固醇（冠心病高風險人群）人口數量超過了1000萬。在觀察到這一現象後，遠藤章的心裡逐漸形成了這樣一個念頭——或許自己也可以像弗萊明一樣，利用微生物來為這個數量如此龐大的患者群體做些什麼。
找到自然饋贈的禮物——美伐他汀
事實上，在攻讀博士學位的過程中，遠藤章就早已對膽固醇生物合成産生了興趣。博士畢業後，他原本就想要從事這方面的研究，隻是當時機緣未到。而現在，正是他把興趣和專業完美結合應用的好時機。
早在1960年，科學家們就已經發現了膽固醇的合成路徑。膽固醇的合成大緻分為三步：乙酰輔酶A——甲羟戊酸——角鲨烯——膽固醇。3-羟基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶催化乙酰輔酶A成為甲羟戊酸，被認為是整個反應的限速酶，也是反應能否進行下去的關鍵步驟。是以，找到HMG-CoA還原酶的抑制劑，就能阻斷膽固醇的合成。
1968年，遠藤章教授回到了日本，在三共公司繼續研究降膽固醇問題。1971年，他提出了一個大膽的假設——由于許多細菌生長都需要膽固醇，真菌為了防止細菌感染，很有可能演化出了某種可以抑制HMG-CoA還原酶的抗生素，來阻止細菌的膽固醇合成。如果能夠發現這種物質，就有可能在此基礎上找到降低人體膽固醇的方法。
當然，這一切在當時都隻是假設而已，沒人能保證大自然這個獎池裡一定會開出遠藤章所期待的大獎。但遠藤章卻有着常人所難以企及的信念和毅力，在啟動研究後2年多的時間裡，他和他的團隊總共測試了超過6000種真菌。或許是上天被他的堅持所打動，1973年，遠藤章終于發現了一種可以抑制細菌膽固醇合成的真菌——一種從大米中分離出來的藍綠色黴菌。從中，他分離提取出了能夠抑制HMG-CoA的活性成分——ML-236B（即後來的美伐他汀）。
▲遠藤章教授及其團隊發現的可以抑制細菌膽固醇合成的藍綠色真菌（圖檔來源：參考資料[2]）
遠藤章教授迅速意識到，美伐他汀與甲羟戊酸可能存在結構相似性，後者恰好是HMG-CoA還原酶反應的産物。通過色譜和結晶研究，研究人員們最終證明了這個猜想。這些結果表明，美伐他汀就是一種天然的HMG-CoA還原酶強效競争性抑制劑，可謂是自然饋贈的絕佳禮物！
一波三折的動物研究後，最終證明其在人類中的有效性
在找到美伐他汀後，上天又給遠藤章教授開了一個巨大的玩笑。當他們在藥物研究中最常用的動物之一——大鼠上測試美伐他汀的降膽固醇效果時，發現美伐他汀竟然完全不起作用！這個結果給了研究團隊當頭一棒，如果在大鼠上都無法證明其有效性，更遑論後續的狗、猴子乃至人類研究了。
不過，優秀的科學家并不會被一次失敗阻礙前進的腳步，他們會找各種角度驗證此路是否真的不通。即使真的不通，他們也一定要搞清楚失敗的原因，遠藤章教授也是如此。
1976年，遠藤章教授在機緣巧合下開展了一項聯合研究項目，在母雞上對美伐他汀進行了降膽固醇效果的測試。這一次，結果出乎意料的好。使用美伐他汀僅僅兩周後，母雞血漿中的膽固醇就降低了34%！在這個積極結果的鼓舞下，遠藤章教授迅速在狗和猴子上也進行了測試。在這些動物中，美伐他汀同樣表現出了顯著的降膽固醇作用。
這些結果表明，美伐他汀可能隻是無法降低齧齒動物的血漿膽固醇水準。遠藤章教授及其團隊在後續的研究中發現，這是因為大多數齧齒動物的膽固醇不是以低密度脂蛋白的形式存在的，是以美伐他汀無法對這類動物産生預期的作用，但對雞、兔子、狗和猴子可以。
這些研究成果為推動美伐他汀進一步進入人體研究奠定了基礎。1980年，日本的臨床研究人員使用遠藤章教授提供的美伐他汀在家族性高膽固醇血症雜合子患者中獲得了積極結果，這些患者的膽固醇平均下降了30%，并且沒有發現嚴重副作用。
更多他汀類藥物湧現，每天造福數千萬患者
由于一些因素，美伐他汀最終并沒能被繼續開發上市。但遠藤章教授的發現毋庸置疑為後來其它降膽固醇藥物的開發提供了安全有效的靶點——HMG-CoA還原酶，并為他汀類藥物的開發提供了成熟的解題思路。
1987年，默沙東從另一種真菌中發現的洛伐他汀（lovastatin）獲FDA準許上市，成為了全球首款獲批上市的他汀類藥物。在分子結構上，洛伐他汀比美伐他汀僅多了一個甲基。
▲美伐他汀（也被稱為compactin）與其它商業化的他汀類藥物的分子結構（圖檔來源：參考資料[3]）
目前，全球每天約有數千萬名患者正在服用他汀類藥物。由于他汀類藥物的影響，患者的緻命或緻殘性心髒病發作和中風的發生率顯著降低，更多的人能夠享受更長的健康壽命。據統計，他汀類藥物能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇含量（25%-35%），以及降低心血管疾病發病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。
基于遠藤章教授在他汀類藥物發現中做出的貢獻，他于2008年獲得了被譽為“諾貝爾獎風向标”的美國權威醫學獎項“拉斯克獎”，2017年又榮獲加拿大蓋爾德納國際獎（Canada Gairdner International Award）。這些榮譽實至名歸，讓我們再次感謝遠藤章教授為改善人類健康所做的貢獻！
參考資料：
[1] Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot (Tokyo). 1976 Dec;29(12):1346-8. doi: 10.7164/antibiotics.29.1346. PMID: 1010803.
[2] Akira Endo, (2008), A gift from nature: the birth of the statins, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/nm1008-1050
[3] Stossel TP. The discovery of statins. Cell. 2008 Sep 19;134(6):903-5. doi: 10.1016/j.cell.2008.09.008. PMID: 18805080.
[4] Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Effects of ML-236B on cholesterol metabolism in mice and rats: lack of hypocholesterolemic activity in normal animals. Biochim Biophys Acta. 1979 Nov 21;575(2):266-76. PMID: 508786.
[5] Yamamoto A, Sudo H, Endo A. Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1980 Mar;35(3):259-66. doi: 10.1016/0021-9150(80)90124-0. PMID: 7362699.
[6] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Repositioning of the global epicentre of non-optimal cholesterol. Nature 582, 73–77 (2020). https://