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继FDA加速批准Enhertu（德曲妥珠单抗，T-DXd，DS-8201）的泛癌种适应症后，这款靶向HER 2 的 ADC再次带来惊喜。
2024年6月2日，ASCO年会上，Enhertu 又一项III 期 DESTINY-Breast 06研究结果公布。从发布的积极信息来看，Enhertu的适应症或许有望扩展至HER2超低表达（ICH 1+/2+）/几乎不表达（IHC 0）的转移性乳腺癌患者。
简单点说，就是Enhertu的适用范围有望进一步扩大。
从泛癌种到HER 2 更低表达，随着不断扩大的适用范围，2023年刚击败Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）成为年度最畅销的ADC药物的Enhertu，或许有望在之后的几年中再创高峰。
01 DESTINY-Breast 06
DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放标签的III期临床试验。试验在亚洲、欧洲、北美、南美等多个地区招募了866名患者。患者群体中，包括713名HER 2 低表达（IHC 1+或2+/ISH-）转移性乳腺癌患者和153名HER 2 超低表达（IHC 0）转移性乳腺癌患者。
根据官网信息，这些患者在入组前均未接受过化疗，且接受过至少两种内分泌治疗。并且，如果患者接受过内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，并且在一线治疗后6个月内出现疾病进展，或者曾接受内分泌治疗作为辅助治疗并在24个月内出现疾病复发，这样的患者也同样符合入组条件。
这项III期临床试验旨在评估Enhertu vs 化疗（卡培他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）治疗HR+、HER 2 低表达或HER 2 超低表达转移性乳腺癌的疗效与安全性。
试验的主要终点是通过盲法独立中心审查（BICR）评估的HR阳性、HER2低表达患者群体的无进展生存期（PFS）。
关键次要终点包括整体试验人群中（HER2-low 和 HER2-ultralow，即HER 2低表达和HER 2超低表达）根据BICR评估的PFS，HER 2 低表达患者群体和整体试验人群的总生存期（OS）。
02 试验结果
研究的主要分析结果显示，Enhertu在HR阳性、HER2低表达患者中，与标准化疗相比，患者无进展生存期（PFS）显著改善，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu组的中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.1个月。
在整体试验人群中，Enhertu与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了37%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.1个月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。
此外，预先指定的探索性分析显示，在HER2低表达和HER2超低表达患者中，PFS的临床显著改善一致。在HER2超低表达患者中，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了22%，中位PFS为13.2个月，化疗组为8.3个月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu组中观察到13例完全缓解，包括9例HER2低表达患者。在HER2超低表达亚组中，Enhertu组有4例完全缓解，而在化疗组中没有观察到完全缓解。
图片来源：阿斯利康官网
目前，试验的总生存期数据尚不成熟。但经过中位18.6个月的随访，HER2低表达患者生存期有一定改善。
03 DESTINY-Breast 04在前
但DESTINY-Breast 06的结果或许并不那么令人意外。
2022年，DESTINY-Breast 04结果公布。与DESTINY-Breast 06相比，DESTINY-Breast 04最显著的区别是其并未纳入HER2超低表达患者。据悉，DESTINY-Breast 04研究中入组的557例患者中，包括HR阳性患者494例、HR阴性患者63例，所有患者均为HER2低表达状态。基于 DESTINY-Breast 04 试验的结果，Enhertu 已在 60 多个国家获批用于治疗HER2 低表达乳腺癌成年患者。
Erica Mayer博士（乳腺癌专家，丹娜法伯癌症研究所）表示，“DESTINY-Breast 06的结果令人振奋，但正如数据显示的结果一样，与传统化疗相比，Enhertu在治疗中具有更显著的具体毒性。” 并暗示这款药可能并不适用于每一位患者。
根据披露信息，接受治疗的所有患者中，有11.3%（49名）的患者发生了间质性肺病(ILD)或肺炎，虽然大部分仅为1级或2级，但与对照组0.2%的2级ILD发生率相比，差异显著。
值得注意的是，ILD是这款ADC药物在试验中已知的安全隐患，早先同样出现在DESTINY-Breast 04试验中，发生率为12.1%，由ILD导致的死亡率为0.8%。
前后对比而言，DESTINY-Breast 06的安全性结果与DESTINY-Breast 04并无明显差异。
但相较之下，随着应用至更早期治疗中，疗效的确是有所降低。在DESTINY-Breast 04中，Enhertu实现了50%的PFS改善和36%死亡率降低。
04 如何正确识别HER2低表达患者
目前，HER2表达水平通常通过免疫组化(IHC)来确定，主要是利用免疫化学染色组织，可视化目标组织生物标志物，然后通过显微镜观察，根据细胞膜上染色的强度和比例对HER2表达水平进行评估。一般分为以下四个等级：
IHC 0：无染色或膜染色＜10%的肿瘤细胞。
IHC 1+：弱膜染色在＞10%的肿瘤细胞中可见。
IHC 2+：不完全的、弱到中等强度的膜染色在＞10%的肿瘤细胞中，或者强膜染色在＜10%的肿瘤细胞中。
IHC 3+：强、完整膜染色在＞10%的肿瘤细胞中。
从上述等级定义也能够想象到，在显微镜镜头下，IHC 1+和IHC 0 之间就是“能看到一点点微弱的膜染色”与“看不到”的区别，很微妙。
在肉眼观察下，这种微妙的区别能否被观察者正确捕捉到，不同观察者间观察精密度的差异如何避免，这对Enhertu的适应症在临床治疗中的拓展应用来讲的确是个难题。
参考资料：
1.AstraZeneca's Enhertu looks to make history again with HER2-ultralow (fiercepharma.com)
2.各公司官网
3.其他公开资料
封面图来源：pixabay