ASCO 2024丨楊謹教授：艾立布林成功拓展一線治療，臨床試驗和真實世界研究獲一緻好評
編者按：艾立布林是新型微管蛋白抑制劑，既往衆多研究證明針對晚期乳腺癌、軟組織肉瘤等多種實體瘤具有良好的療效和安全性，而且與靶向和免疫治療具有協同作用。該新型化療方案已經在國内獲批上市，積累了豐富的晚期乳腺癌後線治療循證醫學證據。在近日舉行的2024年ASCO大會上，Ⅲ期EMBRACE研究則成功将艾立布林拓展至HER2+晚期乳腺癌一線化療；衆多真實世界研究也驗證了艾立布林在不同分子亞型乳腺癌中的高效低毒特征，展現了向前線拓展及聯合治療的優勢。《惡性良性腫瘤瞭望》特邀西安交通大學第一附屬醫院楊謹教授分享最新的ASCO研究進展，展望乳腺癌化療格局迎來新的嬗變。
視訊加載中...
01
《惡性良性腫瘤瞭望》：艾立布林臨床應用積累了非常豐富的循證證據，此次ASCO大會報道了Ⅲ期EMERALD研究取得陽性結果；您的研究團隊也帶來了一項單中心使用艾立布林的真實世界研究。能否請您分享一下這些最新的研究進展？
楊謹教授：我們知道，基于305研究（EMBRACE）、304研究等重要循證醫學證據[1-2]，艾立布林已經在國内外獲批晚期乳腺癌的相關适應症，主要用于≥2線化療失敗的患者。本次ASCO大會報道的Ⅲ期EMERALD研究[3]，首次将艾立布林應用于晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療（聯合曲帕雙靶治療），結果顯示艾立布林組患者的中位無進展生存期（PFS：HR 0.95， 95%CI 0.76~1.19， P=0.6817）不劣于紫杉組，并且在數值上比紫杉組延長了1.1個月（14.0 vs. 12.9個月），艾立布林組中位治療持續時間（DOT）為28.1周，較紫杉組（多西他賽18.1周，紫杉醇20周）超出約10周；此外，客觀緩解率（ORR：76.8% vs. 75.2%）、臨床獲益率（CBR：88.8% vs. 86.9%）在數值上也高于紫杉組；OS結果尚未成熟；在安全性方面，艾立布林的皮膚毒性、水腫等不良事件發生率更低。該研究結果具有重要的臨床意義。目前，乳腺癌一線化療仍以紫杉醇為主，選擇相對單一；而蒽環類等其他藥物毒副作用及療效等方面也差強人意。基于EMERALD研究的積極結果，艾立布林有望提升至晚期乳腺癌一線治療陣營。
△EMBRACE研究主要終點PFS K-M曲線
△EMBRACE研究兩組患者的治療持續時間
△EMBRACE研究療效資料
去年艾立布林進入了中國醫保目錄，惠及了更多晚期乳腺癌患者。是以，我中心在此次ASCO釋出了一篇艾立布林在晚期乳腺癌應用的回顧性、真實世界研究[4]，旨在觀察艾立布林在真實世界的療效。該研究主要納入蒽環和紫杉類經治的晚期乳腺癌患者，其中将艾立布林使用前最後一線持續使用紫杉醇6個月以上的人群定義為紫杉醇敏感患者。該研究共納入了89例晚期乳腺癌患者，中位年齡54歲，40.4%的患者中位治療線數為三線，67.4%的患者Ki-67＞30%，88.7%存在内髒轉移，25.8%是HER2+乳腺癌患者，46%是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中部分為CDK4/6i經治後進展人群。艾立布林單藥治療比例是30.3%，聯合曲妥珠單抗、吡咯替尼等抗HER2治療比例25.8%，其餘為聯合貝伐珠單抗、卡培他濱治療方案。
結果顯示，89例患者的ORR為22.5%，疾病控制率（DCR）較高，達到84.3%，總人群mPFS達到6個月。單因素分析顯示，HER2+患者、Ki-67＜30%患者、紫杉醇敏感患者、1-2線治療的晚期乳腺癌患者、存在部分緩解的患者的PFS更長。值得強調的是HER2+患者較HR+/HER2-、TNBC的mPFS更長，為13.5 vs. 4.5 vs. 3.7個月，P=0.011，其中HER2+患者多為一線抗HER2治療失敗人群，HR+/HER2-多為CDK4/6i經治後進展人群。安全性方面，艾立布林及其聯合方案的主要不良反應為血液學毒性，包括白細胞減少、中性粒細胞減少等，而外周神經毒性發生較少。
△艾立布林治療晚期乳腺癌的中國單中心真實世界研究結果及亞組分析
總體來說，針對蒽環、紫杉經治的晚期乳腺癌患者，艾立布林及其聯合治療方案為患者帶來了整體的生存改善；而Ⅲ期EMERALD研究證明了艾立布林一線治療獲益不劣于紫杉醇，有望為晚期乳腺癌患者增加新的一線治療标準。
02
《惡性良性腫瘤瞭望》：從理論機制和臨床應用層面而言，此項真實世界研究為臨床優化艾立布林實踐應用提供了怎樣的指導？
楊謹教授：從機制層面而言，艾立布林作為新型的抗微管類化療藥物，可以抑制微管的生長，有效抵消 TGF-β 誘導的細胞形狀向細長紡錘形形态的變化；與其他抗微管藥物相比，它能更好地抵消TGF-β誘導的上皮間質轉化（EMT）作用[5-6]。是以，對于紫杉醇耐藥的患者，艾立布林能夠繼續發揮療效。同時，艾立布林還可以促進惡性良性腫瘤PD-1、PD-L1、FOXP3的表達下降，CD8表達上升，增加NK細胞浸潤，進而進一步加強抗惡性良性腫瘤的免疫效應[7]。在此基礎之上，艾立布林可以與抗HER2靶向治療藥物、常見的免疫治療藥物發揮協同增效作用，進而對不同分子亞型的乳腺癌都有治療效果。
從臨床研究層面而言，在TNBC方面，宋爾衛院士團隊的一項艾立布林聯合PD-1單抗和VEGF小分子靶向藥物用于晚期TNBC ≥2線治療的研究中，mPFS達到8.7個月，較既往研究實作翻倍[8]。在HR+乳腺癌方面，既往真實世界研究也顯示了艾立布林對于CDK4/6i經治人群mPFS達到10個月[9]。在HER2+乳腺癌方面，今年ASCO公布的EMERALD研究也顯示了艾立布林聯合曲帕雙靶一線治療的有效性。我們此次公布的真實世界研究是對上述試驗結果的再一次印證，對于不同分子分型、不同基線水準、不同治療順序的晚期乳腺癌患者，艾立布林都顯示了在真實世界可靠的療效和安全性。比如對于TNBC患者使用艾立布林聯合卡培他濱，對于ADC治療進展的HER2+患者使用曲妥珠單抗、吡咯替尼大小雙靶聯合艾立布林，對于CDK4/6i經治患者應用艾立布林等，均顯示了快速緩解的良好效果。提示我們在未來要繼續探索在不同分子分型中艾立布林更多可能的組合方案。
在優勢人群的選擇方面，我們的真實世界研究單因素回歸分析顯示艾立布林對Ki-67≤30%、紫杉醇敏感患者更具優勢[4]。衆所周知，在晚期乳腺癌患者使用紫杉醇或白蛋白紫杉醇的過程中，往往會因外周神經毒性導緻治療中斷。我們的研究顯示，紫杉醇敏感者較耐藥者應用艾立布林的mPFS為8個月和 4個月，且神經性毒性低，進而提示臨床中對紫杉醇敏感但不耐受的患者，應盡早使用艾立布林，為患者争取更多獲益。
在安全性方面，艾立布林作為一個抗微管藥物，在真實世界應用中的外周神經毒性較低，主要不良反應是血液學毒性[4]。對于後線治療中耐受性較差的患者，我們的經驗是第1天使用艾立布林1mg，第8天使用2mg，随後應用長效升白針預防，進而保障患者的骨髓安全，實作患者治療方案的持續實施。當患者耐受性改善後，再逐漸加量。是以，在臨床應用艾立布林時，需要注意對患者血液學毒性的評估預防、分層管理，以保證治療的持續開展，發揮最大的治療效應。
實際上，本次ASCO大會上還有數個國内艾立布林治療乳腺癌的真實世界研究[10-12]，均顯示了非常不錯的療效和安全性，包括HER2低表達、HER2陰性、HR陽性或HR陰性等不同分子亞型的患者。尤其值得注意的是，福建省惡性良性腫瘤醫院的一項納入159例TNBC 回顧性研究采用了傾向評分比對（PSM），顯示艾立布林可相較于鉑類（HR 0.441，P=0.006）、白蛋白紫杉醇（HR 0.36，P=0.001）和其他化療（HR 0.39，P＜0.001）具有更長的PFS[12]。
03
《惡性良性腫瘤瞭望》：該真實世界研究中，HER2陽性乳腺癌亞型的表現相對較好。在您看來，艾立布林未來将對乳腺癌的治療帶來哪些改變？
楊謹教授：艾立布林既往主要開展的随機對照臨床研究都以HER2陰性晚期乳腺癌為主。在此項真實世界研究中，我們納入了部分HER2+乳腺癌患者，并看到了艾立布林聯合抗HER2治療的效果，尤其在非交叉耐藥化療的應用方面更具優勢。雖然在真實世界中并無充分的循證醫學證據或指南推薦艾立布林聯合抗HER2治療，但本次ASCO年會中，我們的真實世界研究與EMERALD研究相呼應，展現了艾立布林在HER2+乳腺癌的治療潛力。如今，以吡咯替尼為代表的小分子TKI、以T-DM1為代表的ADC在蓬勃發展，但化療仍是HER2+乳腺癌的治療基石。随着越來越多的多線治療HER2+乳腺癌患者出現，我們需要考慮更多元化的治療組合，進一步探索艾立布林聯合不同抗HER2治療藥物的療效。
除了HER2+乳腺癌之外，我還想特别強調的是艾立布林在HER2–晚期乳腺癌的治療也具有較好療效。比如CDK4/6i經治、伴彌漫性肝轉移、伴腦轉移等惡性良性腫瘤負荷較高的HR+患者或TNBC患者，艾立布林均能實作快速緩解，為患者帶來獲益。本次ASCO大會報道的一項國内多中心Ⅱ期研究[13]，則将艾立布林＋吉西他濱用于HER2-晚期乳腺癌的二線治療，顯示了積極的療效和安全性（見下表），ORR和DCR分别達48.6%和92.9%，表明艾立布林在HER2-晚期乳腺癌的治療順序同樣可以再向前推移。
△一項艾立布林＋吉西他濱用于至少接受過一線化療的HER2-晚期乳腺癌患者的中國單中心單臂研究結果
整體而言，針對不同分子分型的乳腺癌，艾立布林聯合不同類型治療藥物的搭配是未來非常值得探索的研究方向。
艾立布林作為新型抗微管蛋白抑制劑，除了乳腺癌取得的突破性進展以外，在其他衆多實體瘤領域也有許多研究探索展現了積極的應用價值，本次ASCO大會有多項艾立布林的相關研究成果以口頭報告（Oral abstract）或壁報（Poster abstract）的形式入選大會交流。
△ASCO大會采風及EMERALD研究報告現場
Oral 1007
Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive,locally advanced or metastatic breast cancer:Results of a multicenter,randomized,non-inferiority phase 3 trial in Japan(JBCRG-M06/EMERALD).
曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合甲磺酸艾立布林或紫杉醇作為HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的一線治療：日本多中心、随機、非劣效性3期試驗（JBCRG-M06/EMERALD）結果
Poster 3158
Phase II study of the combination of lenvatinib(L)and eribulin(E)in advanced solid tumors
侖伐替尼聯合艾立布林治療晚期實體瘤的II期研究
Poster 11551
Results of a randomized phase II trial of 2nd-line treatment for advanced soft tissue sarcoma comparing trabectedin,eribulin and pazopanib:Japan Clinical Oncology Group study JCOG1802(2ND-STEP)
比較曲貝替定、艾立布林、帕唑帕尼用于晚期軟組織肉瘤二線治療的II期随機研究結果：日本臨床惡性良性腫瘤學組研究JCOG1802（2ND-STEP）
Poster 11561
Safety and efficacy of eribulin plus anlotinib in patients with advanced soft tissue sarcoma(ERAS):A multi-center phase II study
艾立布林聯合安羅替尼治療晚期軟組織肉瘤的安全性和療效：一項多中心II期研究
Poster TPS4617
A phase III randomized trial of eribulin(E)with gemcitabine(G)vs standard of care(SOC)for patients(pts)with metastatic urothelial carcinoma(mUC)refractory to or ineligible for PD-1/PD-L1 antibody(Ab):SWOG S1937 updated design.
艾立布林（E）聯合吉西他濱（G）對比标準治療（SOC）用于PD-1/PD-L1抗體（Ab）難治性或不耐受的轉移性尿路上皮癌（mUC）患者（pt）的III期随機試驗：SWOG S1937更新設計
Poster e23502
Eribulin and irinotecan for refractory or recurrent Ewing sarcoma:A retrospective study.
艾立布林和伊立替康治療難治性或複發性尤文肉瘤的回顧性研究
Poster e13123
Multicentric retrospective study on the treatment characteristics,efficacy and safety of eribulin in Slovenian patients with breast cancer
斯洛文尼亞乳腺癌患者使用艾立布林的治療特點、療效和安全性的多中心回顧性研究
Poster e13002
Survival and safety analysis of eribulin in Indian patients with metastatic breast cancer:A real world clinical experience.
印度轉移性乳腺癌患者艾立布林治療的生存和安全性分析：一項真實世界臨床經驗
Poster e13118
Treatment(Tx)patterns,efficacy and safety of eribulin for advancec and heayily pretreated breast cancer(ABc):Updated results from a single-center,real-world study.
艾立布林用于經過多重治療的晚期乳腺癌患者的治療模式、療效和安全性：一項單中心、真實世界研究的更新結果
Poster e13139
Efficacy and safety of eribulin plus gemcitabine in second-line or beyond for patients with HER2-neaative metastatic breast cancel(MBC):A multicenter,open-label,single-arm,phase ll study.
伊立替康聯合吉西他濱作為HER2陰性轉移性乳腺癌（MBC）患者二線或以上治療的療效和安全性：一項多中心、開放标簽、單臂、II期研究
Poster e13121
Efficacy and safety of eribulin-based chemotherapy in patients with advanced breast cancer:A single-centre retrospective study.
晚期乳腺癌患者接受基于艾力布林的化療療效和安全性：一項單中心回顧性研究
Poster e13010
Clinical outcomes of patients with HR-positive advanced breast cancer treated with eribulin:A retrospective multicenter study from China
艾立布林治療HR陽性晚期乳腺癌患者的臨床結局：一項來自中國的回顧性多中心研究
Poster e13135
Feasibility and tolerability of eribulin-based chemotherapy versus other chemotherapy regimens for patients with metastatic triple negative breast cancer:A single-centre retrospective study.
轉移性三陰性乳腺癌患者接受基于艾立布林的化療對比其他化療的可行性和耐受性：一項單中心回顧性研究
參考文獻：
[1]Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study[J]. Lancet. 2011;377(9769):914-23.
[2]Yuan P, Hu X, Sun T, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019;112:57-65. doi:10.1016/j.ejca.2019.02.002
[3]Toshinari Yamashita, et al.Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD).J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1007)
[4]Treatment (Tx) patterns, efficacy and safety of eribulin for advanced and heavily pretreated breast cancer (ABC): Updated results from a single-center, real-world study.
[5]Ito K, Hamamichi S, Abe T, et al. Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models. Cancer Sci. 2017;108(11):2273-2280. doi:10.1111/cas.13392
[6]Abbona A, Paccagnella M, Astigiano S, et al. Effect of Eribulin on Angiogenesis and the Expression of Endothelial Adhesion Molecules. Anticancer Res. 2022;42(6):2859-2867. doi:10.21873/anticanres.15767
[7]Goto W, Kashiwagi S, Asano Y, et al. Eribulin Promotes Antitumor Immune Responses in Patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. Anticancer Res. 2018;38(5):2929-2938. doi:10.21873/anticanres.12541
[8]Liu J, Wang Y, Tian Z, et al. Multicenter phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in heavily pretreated patients with advanced triple-negative breast cancer. Nat Commun. 2022;13(1):3011. Published 2022 May 31. doi:10.1038/s41467-022-30569-0
[9]Mougalian SS, Feinberg BA, Wang E, et al. Observational study of clinical outcomes of eribulin mesylate in metastatic breast cancer after cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor therapy. Future Oncol. 2019;15(34):3935-3944. doi:10.2217/fon-2019-0537
[10]Yuting Li, et al. Efficacy and safety of eribulin-based chemotherapy in patients with advanced breast cancer: A single-centre retrospective study.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e13121)
[11]Aodi Li, et al. Clinical outcomes of patients with HR-positive advanced breast cancer treated with eribulin: A retrospective multicenter study from China.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e13010)
[12]Lili Wang, et al. Feasibility and tolerability of eribulin-based chemotherapy versus other chemotherapy regimens for patients with metastatic triple-negative breast cancer: A single-centre retrospective study.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e13135)
[13]Peijian Peng,et al.Efficacy and safety of eribulin plus gemcitabine in second-line or beyond for patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): A multicenter, open-label, single-arm, phase II study.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr e13139)
楊謹 教授
醫學博士，主任醫師/教授，博士生導師
西安交通大學第一醫院癌症中心主任，精準研究中心主任，惡性良性腫瘤學系副主任
中國研究型醫院學會乳腺癌專業委員會常委
國家惡性良性腫瘤質控中心乳腺癌專業委員會委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)乳腺癌專委會委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國女醫師協會臨床惡性良性腫瘤專委會常委
中國醫師協會惡性良性腫瘤分會乳腺專業委員會委員
中國抗癌協會惡性良性腫瘤标志物專委會乳腺學組副主任委員
中國研究型醫院學會精準醫學與惡性良性腫瘤MDT專委會乳腺學組副組長
中國抗癌協會惡性良性腫瘤整合心髒專委會委員
陝西省醫學會惡性良性腫瘤内科分會常務委員
陝西省抗癌協會抗癌藥物專業委員會主任委員
陝西省抗癌協會生物治療專業委員會侯任主委
西安市癌症康複協會惡性良性腫瘤精準治療專委會主任委員
美國馬裡蘭大學Marlene and Stewart Greenbaum 惡性良性腫瘤中心通路學者
陝西省五一巾帼标兵
發表論文50餘篇，SCI收錄47篇
主持國家自然科學基金面上項目4項
獲得陝西省科技進步獎2項，高校科技進步獎2項