肥胖（obesity）是一種由遺傳、環境等因素引起的以脂肪過度堆積為特征的複雜疾病。近年來肥胖引起的發病率、殘疾率和死亡率不斷上升，嚴重威脅人們的健康和生命，減肥可以顯著降低肥胖相關并發症和慢性疾病風險。飲食控制、适度運動、行為矯正、減肥手術和處方藥治療是用來幫助人們減肥的主要幹預措施。抗肥胖藥物依從率高，在降低肥胖水準方面具有明顯的短期效果。然而考慮到抗肥胖藥物的安全性或有效性問題，許多目前使用的藥物在臨床應用方面受到限制。胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)激動劑（agonist）是一類靶向腸促胰島素激素作用的藥物，其受體廣泛分布于神經、胰島、心、肺、皮膚等器官。一些動物實驗和臨床試驗表明，GLP-1R激動劑在治療或預防肥胖方面更有效，是治療肥胖個體的有希望的藥物。
2024年6月25日，諾和諾德公司宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許了其研發生産的諾和盈®（用于長期體重管理的司美格魯肽注射液）在中國的上市申請。
作為全球首個且目前唯一用于長期體重管理的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）周制劑，諾和盈®能夠實作平均17%（約16.8kg）的體重降幅，并為患者帶來超越減重的多重健康獲益，其安全性得到了廣泛驗證。該創新藥物的獲批将為超重和肥胖症患者（初始BMI≥30kg/m2；或BMI在27-30kg/m2之間且存在至少一種體重相關合并症）提供突破性的健康體重管理方案，以科學、有效、安全的方式，開啟中國肥胖症治療的新格局。
近年來，司美格魯肽風靡全球，這款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑類藥物，讓我們見識到了減肥還可以如此簡單。這款藥物去年銷售額超過200億美元，也幫助其開發公司諾和諾德的股價一路攀升，目前總市值超過6300億美元。
而由于中國和印度的許多制藥公司的努力，司美格魯肽等重磅減肥藥可能很快就會變得更便宜，進而惠及更廣泛的人群。
2024年2月，《柳葉刀》發表的最新資料顯示，全世界肥胖總人數已經達到10億，作為全世界人口最多的兩個國家，中國和印度有着數以億計的肥胖和超重人口，他們對減肥藥的需求的很強勁。
模拟激素，高效減肥
在過去的幾年裡，一類新型減肥藥快速風靡全球，它們通過模拟一種天然産生激素——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）來發揮作用。GLP-1不僅調節血糖水準，還與大腦中控制食欲的受體和腸道中減緩消化并産生飽腹感的受體結合。
2014年，美國食品藥品監督管理局（FDA）準許了第一個用于減肥的GLP-1類藥物——利拉魯肽，這是一種人工合成酰化GLP-1類似物，與人體天然GLP-1相比具有97%以上的序列相似性，該藥物每天皮下注射一次，一年内可使體重平均減輕8%。
這種給藥頻率和減肥效果，顯然還不具備風靡全球的要求，直到7年後，司美格魯肽驚豔亮相。
2021年，美國FDA準許司美格魯肽作為減肥藥上市，這種新一代GLP-1類藥物，每周皮下注射一次，可使體重平均減輕15%。
2023年，美國FDA替爾泊肽作為減肥藥上市，這是首款GLP-1和GIP受體雙重激動劑，每周皮下注射一次，可使體重平均減輕22.5%。
這些GLP-1類藥物，不僅能夠治療2型糖尿病、減肥，還能夠降低腎衰竭的風險、抑制發炎、預防嚴重心血管疾病發作、減輕睡眠呼吸暫停綜合症等等。
中印仿制藥蓄勢待發
GLP-1類藥物減肥效果很好，但它們的價格也确實不低，以美國價格為例，使用司美格魯肽或替爾泊肽減肥的肥胖患者，一個月的費用可能要超過1000美元。
目前，利拉魯肽的專利在中國已經過期，而司美格魯肽的專利也将于2026年在中國和印度過期，來自印度和中國的公司計劃通過開發生物仿制藥來大幅降低這些GLP-1類藥物的高昂價格。
這些生物仿制藥的成本會降低多少還有待觀察，但售價很可能将至原研藥的一半甚至十分之一。大幅降低的售價，可能會讓更多人使用，進而擴大需求，這反過來也會産生連鎖反應，加大競争，帶來更低廉的售價。
印度目前尚未準許任何減肥生物仿制藥，但一家位于印度孟買的制藥公司Glenmark Pharmaceuticals在今年1月份推出了一款利拉魯肽生物仿制藥——Lirafit，用于治療2型糖尿病，該藥物每天隻需花費約1.2美元，相比利拉魯肽便宜了70%。此外，印度仿制藥巨頭Biocon也開發了利拉魯肽和司美格魯肽的生物仿制藥，正在等待上市。
而在中國，中國藥監局已經準許了兩款由中國公司生産的用于減肥的GLP-1類藥物，第一款是華東醫藥生産的利拉魯肽生物仿制藥（商品名為利魯平）；第二款是仁會生物生産的貝那魯肽（商品名為菲塑美），貝那魯肽是首款全人源GLP-1藥物，其與人體生理性GLP-1的氨基酸序列完全一緻，未做修飾，是以半衰期短，需要一天三次皮下注射給藥。
此外，中國已有幾家公司準備在2026年司美格魯肽在中國的專利到期後搶占市場。有6家公司已經啟動了司美格魯肽的3期臨床試驗，其中九源基因的司美格魯肽生物仿制藥已完成治療2型糖尿病的3期臨床試驗，有望率先進入中國市場。此外，該公司也已經啟動了司美格魯肽生物仿制藥治療肥胖的3期臨床試驗。
九源基因的部分在研管線
随着司美格魯肽生物仿制藥的到來，減肥市場的遊戲規則有望再次改寫，市場競争也會變得尤為激烈。
除了仿制，還有改進
除了生物仿制藥，印度和中國的制藥公司也在開發新型減肥藥物。例如，位于印度孟買的Sun Pharmaceuticals開發了一種名為GL0034的分子，其化學結構相比司美格魯肽略有調整，并改變了它與胰島素分泌細胞和神經細胞的互相作用的方式，進而希望産生出更便宜且媲美司美格魯肽效果的減肥藥。早期臨床試驗結果顯示，高劑量組的使用者在2個月内體重減輕了10%。此外，該公司也在開發與替爾泊肽競争的全新結構的雙靶點減肥藥。
在中國，信達生物與禮來合作開發的新型雙靶點減肥藥瑪仕度肽（Mazdutide）有望更早在中國上市，這是一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）受體雙重激動劑，胰高血糖素（GCG）有助于促進新陳代謝，促進脂肪組織燃燒。此前公布的2期臨床試驗結果顯示，其減肥效果媲美司美格魯肽，9mg劑量組在平均BMI=34.3的中國肥胖人群中治療24周後的減重幅度可達15.4%。而在下周，信達生物将在美國糖尿病協會年會上公布3期臨床試驗資料，據悉，9mg劑量組在近一年後體重減輕了高達19%。
據預計，瑪仕度肽将在2025年上半年獲得中國藥品監管機構的準許用于減肥，這将使其成為全球首個獲批的GLP-1、GCG雙靶點減肥藥。
參考資料：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02750-2/fulltext
https://www.nature.com/articles/d41586-024-02044-x