2024 ASCO丨李永強醫生：精準治療，優化管理，使mCRPC患者獲益最大化

編者按

轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的終末階段，治療手段有限。随着雄激素受體通路抑制劑（ARSI）以及多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）等藥物不斷取得突破，mCRPC已進入聯合治療與精準治療時代。然而，仍有若幹問題等待我們回答：在缺乏頭對頭研究的前提下，如何評估不同方案的療效與安全性？基于免疫檢查點抑制劑的聯合方案在前列腺癌治療中是否能有一席之地？本期“益腺學院”聚焦2024年ASCO年會，特邀北京協和醫院李永強醫生，深入解讀mCRPC相關研究，探索mCRPC的治療政策與前沿進展，并分享其專業見解。

專家簡介

李永強

• 北京協和醫院泌尿外科 衛健委 副主任醫師
• 北京惡性良性腫瘤學會泌尿惡性良性腫瘤專業委員會委員
• 中國醫師協會微無創專業委員泌尿外科分會委員
• 中國醫師協會微無創專業委員會體外沖擊波碎石學組委員
• 北京醫學獎勵基金會泌尿外科專家委員會委員
• 全國衛生産業企業管理協會健康服務适宜技術分會專家委員會委員
• 中國老年學和老年醫學學會泌尿和腎病分會委員

Abstract 5053 恩紮盧胺 vs. 阿比特龍在真實世界老年mCRPC患者中的有效性與心血管安全性[1]

研究背景阿比特龍和恩紮盧胺已廣泛用于mCRPC患者的治療，并已擴充至去勢敏感和非轉移性疾病的治療。本研究旨在對比真實世界中老年mCRPC患者首次接受恩紮盧胺vs.阿比特龍治療的總生存期（OS）和主要不良心血管事件風險（MACE）。

研究方法利用美國監測、流行病學和結果（SEER）資料庫設計了一項比較性、觀察性研究。納入2011年至2017年間（此時這兩種藥物僅獲批用于mCRPC）開始接受恩紮盧胺或阿比特龍治療的老年（>65歲）患者。采用傾向性評分和逆機率權重法平衡混雜因素。MACE定義為因心肌梗塞、心衰、缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作住院。采用權重Cox比例風險模型（死亡率）和Fine-and-Gray模型（MACE）評估風險比（HR）。根據衰弱指數分層，探索衰弱狀态異質性的影響。

研究結果

共納入5625例首次接受阿比特龍和2933例首次接受恩紮盧胺治療的患者，中位年齡為76歲。其中70%的患者根據衰弱指數分類為衰弱；約1/3的患者為同時性轉移。接受阿比特龍與恩紮盧胺治療的患者3年OS率相似 （HR=0.97；95% CI 0.90-1.05，詳見圖1、表1）。按照不同衰弱狀态分層後不同治療組患者的生存結果亦相似（詳見表1）。

圖1. 兩組患者3年OS生存分析

表1. 根據不同衰弱狀态分層的患者OS風險分析

與恩紮盧胺相比，接受阿比特龍治療的患者1年MACE風險較高（HR=1.26；95% CI 1.02-1.59，詳見圖2、表2），衰弱程度更高的患者MACE風險比值（阿比特龍 vs. 恩紮盧胺）更高（詳見表2）。

圖2. 兩組患者1年MACE風險分析

表2. 根據不同衰弱狀态分層的患者MACE風險分析

研究結論

研究結果顯示，盡管兩組患者生存結果相當，但接受阿比特龍治療的患者的1年MACE風險升高26%。此外，衰弱患者的MACE風險比值（阿比特龍 vs. 恩紮盧胺）更高，提示在為老年患者選擇治療方案時評估衰弱狀态的重要性。李永強醫生點評

mCRPC是前列腺癌的終末階段，生存預後較差。PREVAIL研究[2]和COU-AA 302研究[3]分别證明了恩紮盧胺和阿比特龍在mCRPC中的治療價值，恩紮盧胺和阿比特龍也作為指南推薦的mCRPC一線治療藥物，廣泛應用于臨床。但目前尚無頭對頭比較各種新型内分泌藥物（NHT）的前瞻性随機對照試驗，無法直接比較其療效和安全性，是以研究者嘗試用真實世界資料或者網狀荟萃分析等方法間接比較不同藥物的表現。本次大會摘要5053利用美國SEER資料庫的資料，通過比較顯示恩紮盧胺和阿比特龍在老年mCRPC患者中的3年OS率相當。

我們在臨床中為患者選擇藥物的時候，除了參考這些研究中的療效資料，也會充分考慮不同藥物的不良反應譜、藥物互相作用、患者的基礎疾病和狀态等因素。其中雄激素剝奪治療（ADT）和NHT的心血管風險是值得特别關注的，且心血管疾病是老年前列腺癌患者最常見的共病負擔之一，也是其非癌症死亡的重要原因。本研究也比較了兩種藥物的MACE風險，結果顯示，與恩紮盧胺相比，接受阿比特龍治療的mCRPC老年患者一年内發生MACE的風險升高26%。我們還注意到本研究一個特别的地方，它将患者根據衰弱指數分層，比較了在不同衰弱狀态的患者中兩種藥物的影響。我們知道，臨床試驗的患者是經過嚴格篩選的，而真實世界中的患者往往年齡更大，身體條件更差，基礎疾病和合并用藥也更多。衰弱指數是一種包括軀體、功能、心理及社會等多元度變量的名額，可以反應老年患者的總體健康狀況[4]。本研究根據患者衰弱狀态分層後分析顯示，雖然兩種藥物的OS仍無差異，但在不同衰弱狀态的患者中兩種藥物的MACE風險相對值則不同，在衰弱狀态更差的患者中阿比特龍相對恩紮盧胺的MACE風險更高。這提示我們在老年前列腺癌患者的診療中，要重視評估患者的整體健康水準，例如衰弱狀态，以便為其選擇合适的治療政策。

Abstract 5063 Talazoparib+恩紮盧胺（TALA+ENZA） vs. 奧拉帕利+阿比特龍+潑尼松/潑尼松龍（OLAP+AAP）作為攜帶同源重組修複突變（HRRm）/BRCAm的mCRPC患者一線治療的校正間接比較（MAIC）[5]

研究背景

PARPi聯合NHT作為mCRPC的一線治療已在全人群和HRRm/BRCAm人群（TALA+ENZA [TALAPRO-2；NCT03395197]，OLAP+AAP[PROpel；NCT03732820]）中顯示出獲益。然而由于缺乏頭對頭研究，兩種方案的療效對比尚不明确。本研究旨在通過盲态獨立中心評估的影像學無進展生存期（rPFS）和OS的MAIC評估TALA+ENZA（n=200 HRRm；n=71 BRCAm） vs. OLAP+AAP（n=111 HRRm；n=47 BRCAm）在HRRm/BRCAm人群中的相對療效。

研究方法

對TALAPRO-2研究隊列2中的個體患者資料（截至2022年10月3日[rPFS/OS]）和PROpel研究發表的彙總資料（截至2021年7月30日[rPFS]；2022年10月12日[OS]）進行非錨定MAIC分析。為保持兩項研究的一緻性，在每項分析中删除了在TALAPRO-2研究中具有特定HRRm/BRCAm（共同或單獨存在）但PROpel研究中未評估的患者。根據PROpel研究的納入标準對TALAPRO-2研究的患者進行比對，并對關鍵預後因素進行校正，這些因素是根據文獻和臨床專家意見确定的，包括：去勢敏感階段（HSPC）接受過紫杉烷類化療、内髒轉移、僅骨轉移、ECOG評分、前列腺特異性抗原（PSA）水準、Gleason評分、BRCA1和BRCA2突變。通過逐漸校正一個額外的變量進行敏感性分析，進一步校正BRCA1和BRCA2進行探索性分析。計算有效樣本量（ESS）和标準化均值差（SMD）以分别顯示調整後的TALA+ENZA和OLAP+AAP人群的重疊程度和差異。

研究結果

在HRRm人群中，主要分析顯示，TALA+ENZA組的rPFS數值（HR=0.668，95% CI 0.429-1.041，P=0.074）和OS數值（HR=0.663，95% CI 0.406-1.082，P=0.100）均優于OLAP+AAP組。敏感性分析和探索性分析的結果與主要分析一緻，但均無統計學差異，詳見圖3、圖4。

圖3. HRRm人群中兩組的rPFS生存曲線（上）和森林圖（下）

圖4. HRRm人群中兩組的OS生存曲線（上）和森林圖（下）

在BRCAm人群中，主要分析顯示，TALA+ENZA組的rPFS數值（HR=0.824，95% CI 0.349-1.944，P=0.658）優于OLAP+AAP組，敏感性分析和探索性分析的結果與主要分析一緻，均無統計學差異（詳見圖5）。而OS數值則為OLAP+AAP組更優（HR=1.014，95% CI 0.406-2.530，P=0.977），在探索性分析中，校正了包括BRCA1和BRCA2在内的所有因素後，TALA+ENZA組的數值更優（HR=0.966，95% CI 0.380-2.451，P=0.941），所有結果均無統計學差異（詳見圖6）。

圖5. BRCAm人群中兩組的rPFS生存曲線（上）和森林圖（下）

圖6. BRCAm人群中兩組的OS生存曲線（上）和森林圖（下）

研究結論

以上分析顯示， TALA+ENZA的rPFS和OS結果較OLAP+AAP在數值上更優，這表明其在HRRm和BRCAm mCRPC患者一線治療中的潛力。

李永強醫生點評

mCRPC階段的治療選擇有限，近年來PARPi作為二線以上單藥治療和一線聯合治療開展了衆多試驗，取得了長足的發展。NHT可通過誘發HRR缺陷表型對PARPi增敏，增強PARPi的效果，同時PARPi也可以間接抑制雄激素受體功能，與NHT産生協同作用，這也是兩者聯合達到“1+1＞2”的理論基礎[6,7]。PROpel研究[8]和TALAPRO-2研究[9]證明在NHT的基礎上聯合PARPi在HRRm/BRCAm人群中作為一線治療的獲益，并已被EAU等指南推薦[10]。目前國内外已獲批多種PARPi和NHT，不同聯合方案的療效是否存在差異？目前尚無頭對頭的研究解答這一問題，而本次大會摘要5063通過比對PROpel和TALAPRO-2研究中的單個患者，并進行多種因素的校正，對兩種方案進行了間接比較，結果顯示，二者的rPFS和OS風險比雖然有數值上的差異，但并無統計學差異。這或許提示基于目前的研究，不同方案間的療效差異并不顯著。當然，這樣的比對校正間接比較的混雜因素和偏倚較多，其結果隻能作為參考，我們期待未來更多的研究和資料為我們解答這些問題。

但同時，我們也發現，在HRRm和BRCAm的不同突變類型的人群中，兩種方案的獲益趨勢和數值相對大小存在一定差異，這也提示我們前列腺癌的精準治療還有很多值得深挖的方向。PARPi作為前列腺癌中難得的靶向藥物，我們期待有更多患者能從中獲益，同時也希望能精準識别和區分适合PARPi治療的患者。這就需要一方面開展更多的臨床研究，探索PARPi在不同人群、不同疾病階段和不同聯合方案中的潛力；另一方面不斷完善基因檢測的生物标志物和方法，最大化這類靶向藥物的獲益。

Abstract 5064 KEYLYNK-010研究中與結局相關的生物标志物：帕博利珠單抗（Pembro）+奧拉帕利（Ola） vs. 新型内分泌藥物（NHA）用于既往經治的mCRPC患者 [11]

研究背景

在KEYLYNK-010（NCT03834519）III期研究中，Pembro+Ola vs. NHA并未顯著改善未經選擇的既往經治的mCRPC患者的rPFS和OS。本次報告了根據預設的生物标志物分析的rPFS和OS結果。

研究方法

患者按2:1随機配置設定至Pembro+Ola或NHA組。采用免疫組織化學法（22C3 pharmDx試劑盒）測定程式性死亡受體-1配體（PD-L1）綜合陽性評分（CPS）；采用FoundationOne CDx分析組織樣本或采用FoundationOne Liquid CDx分析循環惡性良性腫瘤DNA樣本檢測HRRm、BRCAm、TP53、PTEN、SPOP、ATM、CDK12、惡性良性腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星不穩定性（MSI），采用Epic Sciences循環惡性良性腫瘤細胞分析雄激素受體剪接變異體7（AR-V7）。采用校正Cox比例風險回歸模型評估與結局之間的相關性，計算單側P值（Pembro+Ola）和雙側P值（NHA），假設顯著性α<0.05。在有足夠樣本量的生物标志物亞組分析中，評估Pembro+Ola vs. NHA的rPFS和OS的HR。

研究結果

在具有不同可評估的生物标志物的患者中，27.6%攜帶HRRm，10.4%攜帶BRCAm，44.8%攜帶TP53m，34.3%攜帶PTENm，8.5%攜帶SPOPm，7.0%攜帶ATMm，6.5%攜帶CDK12m，4.3%為高TMB（≥10mut/Mb)，1.9%為高MSI，13.1%為AR-V7陽性。在Pembro+Ola組中，僅觀察到PD-L1 CPS與rPFS之間（P=0.03），HRRm與rPFS之間（P=0.003）和BRCAm與rPFS之間（P<0.001）呈正相關。在NHA組中未觀察到相關性（全部P>0.05）。不同生物标志物狀态亞組中Pembro+Ola vs. NHA的rPFS和OS的HR參見表3，其中AR-V7狀态的結果值得關注。

表3. 標明的生物标志物與經治患者臨床結局的關系

研究結論

對于Pembro+Ola，PD-L1 CPS與rPFS呈弱正相關，HRRm和BRCAm與rPFS呈強正相關，這些生物标志物與NHA的治療結局無相關性。對于AR-V7陽性的mCRPC患者，Pembro+Ola較NHA在rPFS和OS方面有潛在獲益趨勢，仍需進一步驗證。

李永強醫生點評

在過去十年中，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑無疑是惡性良性腫瘤治療領域最大的突破之一，其在衆多瘤種中大放異彩，改寫了治療格局。但很遺憾的是，其在前列腺癌領域卻似乎始終不得志，從最早的單藥治療到後面聯合NHT、化療、PARPi等不同作用機制且已在前列腺癌廣泛應用的藥物，大多僅展現了有限的療效，始終無法取得突破。KEYLYNK-010研究也是諸多折戟沉沙，獲得陰性結果的III期試驗之一。與NHT相比，Pembro+Ola并未改善既往經治mCRPC患者的rPFS和OS[12]。造成這些結果的原因主要由于前列腺癌整體TMB較低，惡性良性腫瘤微環境亦不利于免疫細胞的浸潤和激活，被認為是免疫“冷”惡性良性腫瘤。如何使其“熱”起來，或篩選其中較“熱”的患者則一直是科學家和臨床專家共同研究的重點。

KEYLYNK-010納入的是未經任何生物标志物篩選的患者，本次大會摘要5064則報道了其中不同生物标志物狀态與治療結局的關系，結果顯示，PD-L1 CPS、HRRm及BRCAm與Pembro+Ola治療組的rPFS正相關，這提示未來或許可在經這些生物标志物篩選的患者中繼續研究PD-1/PD-L1+PARPi的作用。更加值得關注的是，在AR-V7陽性的患者中，Pembro+Ola較NHA在rPFS和OS方面有潛在獲益趨勢。AR-V7是已知與NHT抵抗相關的突變，AR-V7陽性的患者對NHT的響應往往較差[13]，這類患者存在較大的未滿足的治療需求，免疫+靶向治療的組合在這類患者中的潛力或許值得繼續探索。期待未來随着基礎研究、分子診斷、臨床研究的共同努力和進步，我們終能找到合适的方案并在合适的患者中應用，讓免疫治療在前列腺癌的治療中真正獲得一席之地，為mCRPC患者帶來新的治療希望。

小結

聯合是基礎，精準是未來。在前列腺癌聯合治療與精準治療的時代背景下，生物标志物、基因檢測等手段為前列腺癌的分型、治療和預後管理提供重要指導。我們期待未來mCRPC領域取得更大的突破，更多新藥、新治療方案可為mCRPC患者帶來新的選擇和希望。同時對患者做更精細化的評估和管理，切實改善其生存和生活品質。

參考文獻

[1] GABER C, OKPARA E, ABDELAZIZ A, et al. Real-world comparative effectiveness and cardiovascular safety of enzalutamide versus abiraterone amongst older men diagnosed with metastatic castration-resistant prostate cancer.[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 5053-5053.

[2] Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.

[3] Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60.

[4] 中華醫學會老年醫學分會. 老年患者衰弱評估與幹預中國專家共識. 中華老年醫學雜志, 2017,36(03) : 251-256.

[5] CASTRO E, WANG D, HALTNER A, et al. Matching-adjusted indirect comparisons (MAICs) of talazoparib plus enzalutamide (TALA+ENZA) versus olaparib plus abiraterone and prednisone/prednisolone (OLAP+AAP) for first-line (1L) therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair mutations (HRRm)/BRCAm.[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 5063-5063.

[6] Gui B, Gui F, Takai T, et al. Selective targeting of PARP-2 inhibits androgen receptor signaling and prostate cancer growth through disruption of FOXA1 function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 16;116(29):14573-14582.

[7] Asim M, Tarish F, Zecchini HI, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017 Aug 29;8(1):374.

[8] Saad F, Clarke NW, Oya M, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1094-1108.

[9] Agarwal N, Azad AA, Carles J, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):291-303.

[10] Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2024.

[11] YU E Y, PARK S H, GOH J C, et al. Biomarkers associated with outcomes from KEYLYNK-010: Pembrolizumab (pembro) plus olaparib (ola) versus next-generation hormonal agent (NHA) in previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 5064-5064.

[12] Antonarakis ES, Park SH, Goh JC, et al. Pembrolizumab Plus Olaparib for Patients With Previously Treated andBiomarker-Unselected Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase III KEYLYNK-010 Trial. J Clin Oncol. 2023 Aug1;41(22):3839-3850.

[13] Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1028-38.

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DIP-CN-012266 有效期至2025年6月27日

編輯：Rudolf

稽核：Nobody

排版：Gardenia

執行：Gardenia

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