作者：陳怡
從基因片段、DNA分子、基因調控網絡與信号傳導路徑到細胞的人工設計與合成，合成生物學正在快速發展。圍繞細胞結構和功能方面的本質問題，以及細胞的工程改造、人工細胞等前沿科技，第五屆世界頂尖科學家國際聯合實驗室論壇“探究合成細胞”分論壇今天下午在上海科學會堂舉行，對該領域的當下進展和未來發展進行了熱烈探讨。
2013年諾貝爾生理學或醫學獎得主，耶魯大學細胞生物學系系主任詹姆斯·羅斯曼，1991年諾貝爾生理學或醫學獎得主、馬克斯·普朗克生物實體化學研究所所長兼科學委員厄溫·内爾，2014年諾貝爾化學獎得主、馬克斯·普朗克多學科科學研究所主任斯特凡•W•赫爾，2012年拉斯克基礎醫學研究獎得主、霍華德休斯醫學研究所副所長、賈内利亞研究園區執行主任羅納德·維爾，斯隆研究獎得主、芝加哥豐田計算技術研究所終身教授許錦波，中國科學院院士、天津大學副校長元英進，德國工程院院士、西湖大學合成生物學與生物智造中心創始主任曾安平，浙江大學生命科學學院百人計劃研究員邵洋洋等科學家，分别作報告。論壇由中國科學院院士、上海交通大學化學化工學院院長樊春海主持。
人工智能在預測和設計蛋白質方面
能夠做到和不能做到什麼？
最近歸國的結構生物學家顔甯和她的團隊以解析蛋白質聞名。這項工作的速度眼下正被谷歌旗下DeepMind的第二代深度學習算法Alpha Fold2所更新。用計算的方法研究蛋白質，尤其是利用 AI 技術來預測蛋白質的三維結構和設計一些自然界中不存在的蛋白質，也是許錦波在過去很長一段時間裡的工作。他介紹，過去30年裡，人工智能在預測蛋白質結構方面做了很多很好的工作，改變了許多微生物學家的工作方法。如2020年DeepMind基于2016年許錦波開發出的第一代深度學習預測蛋白質三維結構的算法開發出Alpha Fold2，根據基因序列成功預測了蛋白質的三維結構。蛋白質設計可應用于預防、診斷和治療疾病，也可用于工業、農業和環境保護領域。此外，使用AI來建立或優化一些酶也非常有前景。但由于基于測序的方法是非常浩大的工程，仍有不少問題是AlphaFold2所無法解決的。例如：預測多個蛋白質或抗原、抗體是如何結合的；進行蛋白質的設計或優化蛋白質的功能産生變異以實作所要獲得的功能；當蛋白很大、有多個域的時候，預測所有域的朝向；預測沒有“兄弟姐妹”的孤兒蛋白的結構等。
在不同情境下設計蛋白質面臨不同的問題，比如有的是為了優化氨基酸序列以獲得特定的蛋白質形狀，有的希望設計出來的蛋白質與不同的靶向受體結合，因而需要不同的人工智能算法來設計不同的蛋白質。據悉，許錦波的實驗室目前正在研究用于治療的抗體、小蛋白和生物傳感器，已經能夠用人工智能設計含有超過300個氨基酸的蛋白質主幹，而在過去，科學界隻能設計一些小蛋白質。
蛋白質在細胞中并不是單獨起作用，多數情況下它通過與其它蛋白質分子或與DNA、RNA等其它大分子互相作用來實作某一功能。這意味着，真正要了解蛋白質的功能，還需要了解單個蛋白質與其它分子的結合方式。例如，當兩個蛋白質組合在一起時，其功能是如何實作的；當蛋白質和 DNA、RNA 組合在一起時，是如何發生作用的；抗體和抗原又是如何互相作用的。用AI算法同構抗體蛋白的CDR區域，可改善抗體與抗原之間的親和力。
人工設計出來的蛋白質相對于自然界中原本就存在的蛋白質而言，更加穩定，在沒有能量或高溫等極端情況下，也能實作它的某項功能。此外，也可以用人工智能來設計氨基酸序列，使其與主幹相符，用于改善酶、抗體等特定蛋白的穩定性。許錦波說，人工智能技術對于不同大小、不同構象的蛋白質設計起到了非常重要的作用，未來還可幫助設計更多、更有用的蛋白質，包括可用于減少污染、改善環境的新的生物材料。他的團隊目前已能很好地模拟超過50%的自然界中蛋白質序列。
過去，為了訓練AI模型，通常需要很多的實驗室資料，許錦波表示，根據他們團隊的新算法設計的訓練模型，已經可以不需要很大量的資料，較少的資料也可以獲得很好的結果。過去，抗體通過與特定靶标蛋白結合來發揮作用，對抗感染或癌症等疾病，但由于抗體是大分子蛋白質，制造難度和成本很高，且缺乏穩定性，由華盛頓大學蛋白質設計研究所所長戴維·貝克帶領研究人員創造的一種生産蛋白質藥物的新方法利用計算機設計可以針對體内重要蛋白質（如胰島素受體和病毒的表面蛋白）的小分子結合蛋白。這種産生與所需的任何靶标蛋白緊密結合的新蛋白質的能力，是藥物開發和更廣泛的分子生物學中領域的一種範式轉變。該進展或有助于開發應對諸多疾病的新療法，包括癌症、糖尿病、新冠等。
合成生物和生物制造
可在衆多領域為應對全球挑戰
發揮作用
厄溫·内爾表示，科學界有使用細胞信号網絡來才創造生命的任務。1970年代的時候，人們隻知道5—10種不同類型的離子通道，通過技術改進及通道研究，現在科學家發現在很多類型的細胞中都有離子通道，它們發揮着不同的作用，通過電壓、神經遞質、應力、氣味、冷熱等，都可能激活離子通道。
曾平安指出，未來50年裡全球面臨能源、水、食物、環境和氣候、貧窮、恐怖主義和戰争、疾病、教育、民主、人口等十大挑戰，合成生物和生物制造在衆多領域對于應對這些挑戰都非常重要。人們非常需要有效的細胞工廠和合成細胞。現在以糖為原材料進行的生物制造是不可持續的，未來可能需要用二氧化碳中的碳原子來取代糖。現在用微生物、植物來固定二氧化碳還不是很高效，這方面也需要探索新的路徑。
邵洋洋提出，如果可以克隆一些矯正性的基因，将之輸入到特定的細胞中，再在基因組中精準敲除，也許有望治療一些并不罕見的染色體疾病。
雖然論壇的主題為“探究合成細胞”，2013年諾貝爾生理或醫學獎得主詹姆斯•羅斯曼還是“不留情”地給與會同行潑了一點點“冷水”。他認為，人們眼下對“合成生物學”和“合成細胞”這兩個概念的了解可能還有些混亂，合成細胞近期大概還無法實作。