2022年美國腎髒病學會年會(ASN Kidney Week 2022)于11月3日-6日(美國東部時間)在美國佛羅裡達州奧蘭多舉行，作為全球規模最大、水準最高的腎髒病領域學術盛會之一，ASN 2022聚集了世界各地著名的腎髒病專家和學者，旨在通過專業人員的學術交流，共享腎内領域前沿進展，為廣大臨床工作者提供難得的學習機會。
随着慢性腎髒病(CKD)患者腎功能進行性減退，腎髒排洩功能下降，血磷水準會逐漸升高，長期将導緻機體并發心血管鈣化、繼發性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病等疾病，嚴重影響CKD患者的生活品質，是以控制CKD患者的血磷水準可有效改善疾病預後1。在本次ASN會議中，多篇報告圍繞高磷血症的危害和管理進行了探讨。在此，我們特邀上海交通大學醫學院附屬新華醫院腎髒科主任醫師蔣更如教授就本次ASN年會中的血磷管理新進展進行分享。
1 血磷升高導緻多種危害
1.1
高磷血症與CKD快速進展相關
影響CKD患者腎功能下降的因素衆多，針對不同的因素，給予特定的治療，對延緩腎功能下降至關重要。本屆ASN會議上，來自巴西的Paula M. Pina教授團隊就老年和年輕CKD患者的CKD快速進展影響因素進行了分析，分析納入2012年1月至2017年12月期間就診的1071例CKD患者，按年齡＞65歲(老年患者)和≤65歲(年輕患者)進行1:1傾向評分比對研究。對eGFR下降的粗略分析顯示：與年輕患者相比，老年人群的腎功能減退進展較慢。校正Logistic多元回歸顯示，老年患者腎功能減退快速進展與初始血磷水準(p=0.0001)等因素獨立相關（圖1）。初始血磷水準較高的患者，腎功能快速下降的發生風險可能翻倍2。
圖1 CKD快速進展影響因素
1.2
磷超負荷與心血管疾病和死亡風險相關
長期高磷刺激可能導緻心血管系統鈣化，增加死亡風險。本次ASN中多項研究探讨了高磷水準對心血管相關疾病的影響。
來自美國的Jing Chen教授團隊就磷超負荷指數與心血管疾病和死亡風險的關系進行了分析， CRIC研究中納入3578例CKD患者。在長達13年的中位随訪中，發生了769例動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD), 862例心力衰竭(HF)和1502例死亡事件。磷超負荷指數與24小時尿磷、FGF23、PTH和飲食磷顯著正相關，相關性在CKD 2期開始上升。在多變量模型中，較高的磷超負荷指數與患者的CVD結局和死亡率獨立相關(表1)，并在CKD 2期開始上升3。
表1 磷超負荷指數與臨床結局相關性的多變量調整風險比(HR)
1.3
磷穩态與CKD患者明顯的治療
抵抗性高血壓相關
無獨有偶，Jing Chen教授團隊在另一項研究中分析了磷超負荷指數與CKD中治療抵抗性高血壓(ATRH)的相關性。研究納入3556例CKD患者，ATRH定義為服用≥3種降壓藥物後收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg，或服用≥4種降壓藥物時血壓<140/90 mmHg。Logistic回歸分析顯示，磷超負荷與ATRH獨立相關(表2)，對FGF23進行調整後，兩者之間的關聯仍然相似，且維持正常的磷穩态可改善血壓控制4。
表2 ATRH與磷指數相關性的多變量調整比值比(OR)
1.4
高磷水準增加腹膜透析患者的死亡風險
腹膜透析(PD)是利用人體自身的腹膜作為透析膜的一種透析方式，是治療急慢性腎衰竭的重要方法，PD過程中血磷、血鈣異常可能導緻腎性骨病和心血管疾病等發生風險。
日本一項前瞻性隊列研究評估了在PD患者中血磷、血鈣和PTH與死亡率的相關性，研究納入2017例CKD患者，中位随訪3年期間，觀察到590例全因死亡和211例心血管(CV)死亡。Cox回歸分析發現較低的血磷水準與較低的全因死亡率相關，而血磷升高時，動脈粥樣硬化相關心血管死亡率也會随之增加。血鈣水準與全因死亡率呈正相關，即血鈣水準越高，全因死亡風險越大，但血鈣水準與心血管相關死亡風險呈U型關系，血鈣過高或過低都會增加心血管相關死亡風險。全段PTH水準與全因死亡率之間無顯著關聯(圖2)5。
圖2 血磷、血鈣和PTH水準與PD患者死亡率的相關性
1.5
高磷血症與動靜脈瘘成熟相關
89%的終末期腎病(ESRD)患者選擇血液透析(HD)作為腎髒替代方式，而建立動靜脈瘘(AVF)是進行HD的首選途徑，是以，判斷AVF的成熟對透析至關重要。
本次ASN會議中，來自德國的Tiago L. Cerqueira教授團隊分享了一項回顧性隊列研究，對789個AVF進行了分析，旨在評估AVF成熟的預測因素。資料顯示，569(72%)個瘘管成功用于血液透析(FUSH)，220(28%)個治療失敗。邏輯回歸分析顯示，FUSH的正向獨立預測因子包括男性(OR=1.46, 95%CI 1.05-2.04, p=0.03)；白蛋白水準升高(OR=1.45, 95%CI 1.04-2.01, p=0.03)和磷水準升高(OR=1.11; 95%CI 1.00-1.23, p=0.04)。既往AVF失敗是FUSH的陰性預測因子(OR=0.69, 95%CI 0.49-0.98, p=0.04)6。
1.6
高磷血症危害：基礎研究新進展
血管鈣化與骨形成非常相似，了解血管系統特有的細胞互相作用可能有助于确定抑制血管鈣化而不影響骨骼健康的治療方法。本屆ASN年會上，高磷血症領域的基礎研究進展，同樣備受關注。
美國學者Wei Chen教授團隊進行了一項基礎研究，探索了内皮細胞(ECs)和血管平滑肌細胞(SMCs)在磷酸鹽誘導的血管鈣化發病機制中的互相作用。研究使用高磷培養基和正常培養基對原代人主動脈ECs和SMCs細胞進行共培養，孵育7天後評估鈣含量，結果顯示，與正常培養基相比，高磷培養基中的ECs和SMCs共培養鈣化程度明顯更高；與SMCs單獨培養相比，SMCs和ECs共培養的鈣化程度也明顯更高(圖3)；與正常培養基相比，高磷環境降低了ECs增殖(P=0.01)，但未改變ECs活力(P =0.56)，提示磷可引起ECs功能障礙。總之，研究證明了高磷環境可誘導ECs功能障礙，進而加重磷誘導的SMCs鈣化，這一發現為細胞互相作用在血管鈣化發病機制中的意義提供證據7。
圖3 不同環境下SMCs中鈣含量
鈣敏感受體(CaR)是PTH分泌和細胞外鈣穩态的關鍵控制因子，甲狀腺C細胞衍生的TT細胞(ATCC)可内源性表達CaR，來自英國的Khaleda A. Alghamdi團隊利用ATCC檢測了高磷環境對CaR的影響，結果顯示，高磷環境可抑制CaR活性和降鈣素的分泌，但不影響CaR的豐度，這一結果進一步支援CaR在礦物質代謝中的重要作用，磷作為一種非競争性拮抗劑直接抑制CaR，進而降低PTH分泌8。
2 降磷治療可提高CKD患者獲益
2.1
人工智能模拟試驗：可在補充VD的
同時實作降磷達标
KDIGO指南對透析患者CKD-MBD管理的建議為：控制血鈣、血磷和PTH水準。随着科學技術的發展，人工智能在醫學中的應用越來越廣泛，本次ASN會議報告了多項前沿技術，其中Eleanor D. Lederer教授介紹了一種通過模拟試驗開發的CKD-MBD管理的定量系統藥理學(QSP)模型，用來估計礦物質從骨骼流向軟組織的軌迹。另外，使用強化學習(RL)的人工智能方法調整治療政策，以減少鈣和磷從骨骼流向血管平滑肌。研究假設直接優化鈣磷通量，而不是生化名額，可改善骨礦物質代謝和減少軟組織鈣化。
研究使用QSP模型模拟了80名ESRD患者的治療，通過RL觀察鈣、磷和PTH軌迹，并調整磷結合劑、骨化三醇和拟鈣劑的用量，以減少礦物質從骨骼流向軟組織。将結果與模拟醫生(SP)和輸入KDIGO指南内容的程式(KDIGO-RL)進行對比，結果顯示，在RL監測下，進入軟組織的鈣量減少23.9%，從骨骼流出的鈣量減少42.6%，顯著高于通過SP(15.1%和28.9%)和KDIGO-RL(15.6%和39.1%)監測的鈣量。與SP相比，RL監測具有更低的磷水準(5.3 mg/dL vs 5.1mg/dL)，更高的鈣水準(8.9 mg/dL vs 9.2 mg/dL)和更低的PTH水準(276pg/mL vs 226 pg/mL)。這些發現表明，即使使用更高水準的維生素D，也可以實作血磷控制，并且由此産生的高鈣水準不會促進軟組織鈣化9。
2.2
血液透析患者持續限磷可減緩
血管及心髒瓣膜鈣化
血管鈣化(VC)是血液透析(HD)患者心血管疾病的重要并發症，嚴格的血磷控制可減緩VC進展。
本屆ASN年會上，日本學者Mao Shimizu教授團隊探索了嚴格控制血磷水準對HD患者血管和心髒瓣膜鈣化的影響，研究納入64例患者，在基線和透析18個月後評估冠狀動脈鈣化評分(CACS)和心髒瓣膜鈣化評分(CVCS)，在HD開始後的6、12、18個月測量血清磷酸鹽水準(血清P)。結果顯示，與血清P水準＞4.5mg/dL的患者相比，血清P水準＜4.5mg/dL的患者，其CACS和CVCS評分變化均明顯降低，表明嚴格的血磷控制可以減緩HD患者血管和心髒瓣膜鈣化的進展10。
3 降磷治療可改善CKD患者遠期結局
控制血磷水準是改善CKD患者預後的重要方式，其中磷結合劑的應用是管理血磷的重要舉措，磷結合劑主要包括3種類型：含鋁磷結合劑、含鈣磷結合劑、不含鈣的磷結合劑(如司維拉姆等)。含鈣磷結合劑目前較為常用，但可導緻高鈣血症和血管鈣化；含鋁磷結合劑雖無高鈣血症風險，但長期使用存在鋁中毒(如骨軟化、腦病等)可能；非鈣磷結合劑由于其較好的療效和安全性成為近年的研究重點1。2013年，《柳葉刀》雜志的一項荟萃分析納入了18項臨床研究，其中16項臨床研究中均應用了司維拉姆，荟萃分析結果發現，應用非含鈣磷結合劑的透析患者可顯著延緩冠脈鈣化的發生11。2017年KDIGO指南12和2019年中國CKD-MBD診療指南13均建議限制含鈣磷結合劑的使用，并推薦碳酸司維拉姆等非鈣磷結合劑作為一線降磷藥物。
本次ASN年會中，中國人民解放軍總醫院陳香美院士、蔡廣研教授、李平教授及孫雪峰教授聯合釋出了非含鈣磷結合劑司維拉姆的最新研究結果，分析了司維拉姆對非透析依賴性(NDD)-CKD患者腎髒和心血管結局的長期獲益。研究納入9047例患者，司維拉姆組6644例，含鈣磷結合劑(CPB)組2403例，采用1:1傾向評分比對(PSM)增加兩組可比性。主要終點為腎替代治療(RRT，包括血液透析、腹膜透析及腎髒移植)。次要終點包括主要不良心血管事件(MACE，定義為非緻死性心肌梗死、卒中或全因死亡率的複合結局)、MACE +(定義為MACE、不穩定型心絞痛和心力衰竭的複合結局)和全因死亡等，探索性安全性終點包括出血性卒中和骨折。
結果顯示，随訪3年内，與CPB治療組相比，司維拉姆組的RTT(70.3% vs 65.0%，p＜0.0001)、MACE(50.7% vs 44.9%，p=0.0249)和MACE+(59.1% vs 51.9%，p=0.0009)發生率均顯著更低（圖4）。在整個随訪期内，司維拉姆組與CPB組患者出血性卒中、骨折發生率相似（圖5）。研究提示，司維拉姆降磷治療可顯著改善NDD-CKD高磷血症患者遠期結局14。
圖4司維拉姆和CPB的臨床終點比較
圖5司維拉姆和CPB的安全性終點比較
總 結
本次ASN年會中，多項研究聚焦血磷管理的臨床探索，相關基礎研究也頗有創新。高磷血症是CKD患者常見并發症，可預測CKD快速進展，增加心血管疾病和死亡風險。血磷管理更是改善CKD患者預後的重要環節，嚴格控磷有助于減緩血管鈣化和心髒瓣膜鈣化風險。作為一種非含鈣磷結合劑，司維拉姆在降低血磷的同時可改善CKD患者遠期結局。
蔣更如 教授
上海交通大學醫學院附屬新華醫院腎髒科
·博士，主任醫師，教授，博士研究所學生導師
·腎髒科主任，上海市罕見病診治中心主任
·中國醫師協會腎髒内科醫師分會副會長
·中華醫學會腎髒病分會常委
·上海市醫學會腎髒病分會主任委員
·上海市醫師協會腎髒内科醫師分會副會長
·中國醫院協會血液淨化中心管理分會常委
·華東腎髒病協作委員會副主任委員
·主要研究方向：腎小球疾病和遺傳罕見腎髒病及終末期腎衰竭透析患者心血管事件的防治研究
·承擔10餘項國家和上海市課題，發表論文100餘篇
參考文獻
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MAT-CN-2229028