學術經緯 學術經緯 2024-06-29 08:05 北京
自司美格魯肽獲上市後，迅速刮起了一陣全新的減肥熱潮。相比于過往隻能減輕5%體重的減肥藥，司美格魯肽的減重效果格外亮眼，按時按量使用司美格魯肽的肥胖患者，體重可以平均減少15%。
作為胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），司美格魯肽模拟了GLP-1在體内的功能，包括抑制食欲，引起飽腹感，進而減少攝食行為。相信使用過這類藥物的人，都經曆過對美食興趣大減的現象，尤其是在飯點，食物已經擺在面前時卻怎麼都不想吃。
圖檔來源：123RF
來自首爾大學的神經科學家Hyung Jin Choi曾嘗試過另一種GLP-1RA類藥物利拉魯肽，他對此印象也很深，因為每當他看到或聞到食物，馬上就覺得飽了，屬于一種典型的消化前飽腹感（preingestive satiation）。在最新的《科學》論文中，Choi教授就和同僚發現下丘腦背内側核（DMH）中的神經元負責編碼了消化前飽腹感資訊，直接激活這部分神經元可以在不使用GLP-1RA的情況下引起飽腹感，這也預示着減重的一個全新神經靶點被找到了。
在人類試驗中，他們招募了一批志願者參與GLP-1RA測試，并且評估了三個階段所有人的飽腹感水準，包括基線狀态（沒有食物），消化前階段（有食物但還沒有食用）以及消化階段。他們發現，對照組基本會随着基線狀态轉變到消化前階段時，飽腹感就逐漸降低了。然而，接受GLP-1RA處理的人，飽腹感會持續地增加，尤其是在消化前階段增加尤為劇烈。
▲研究在下丘腦找到了一類GLP-1RA靶向的神經元（圖檔來源：參考資料[1]）
借助特殊的小鼠模型，作者發現進入體内的GLP-1RA會特異性地激活DMH中的一小部分神經元，它們與DMH中表達瘦素受體的神經元是完全獨立的。他們将這類神經元稱作DMHGLP-1RA，如果選擇性地抑制DMHGLP-1RA，小鼠會顯著提升進食的持續時間以及食物數量。而反過來，如果激活DMHGLP-1RA，那麼小鼠會立即停止進食行為。小鼠實驗還顯示，在人為去除掉DMHGLP-1RA神經元的GLP-1受體後，即使有司美格魯肽這類藥物也無法抑制進食欲望，“神藥”的效果會是以消失。
此外，作者還發現DMHGLP-1RA能繼續分成兩個亞群，其中一些會在小鼠開始尋找食物到進食前保持活躍，另一些則會在進食後活躍。盡管它們都會引起飽腹感，但是前者是告訴你“不要吃”，後者是告訴你“吃夠了”。
相關領域的研究者指出，這一發現對GLP-1研究也有着很重要的啟示，比如說有些研究發現操控某些腦區的GLP-1受體後，并沒有觀察到預期的進食行為變化，那麼很可能是沒有找到正确的神經元群體。這些新發現将有望進一步推動GLP-1相關研究進展，相信未來也将會湧現出更多、更有效的減肥療法。
參考資料：
[1] GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adj2537
[2] How blockbuster obesity drugs create a full feeling — even before one bite of food. Retrieved June 28, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-02106-0