前言
一年一度的惡性良性腫瘤學術盛會——美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會已于近期落下帷幕。在本屆ASCO年會期間，肺癌領域發表了諸多引領臨床變革的重磅研究。作為目前肺癌診療實踐中最前沿、最先進的理念之一，免疫治療領域也迎來了多項重磅的圍術期研究資料發表，為圍術期免疫治療再添力證。為此，醫脈通特邀北京大學惡性良性腫瘤醫院吳楠教授就2024年ASCO大會上NSCLC圍術期免疫治療相關的研究進展進行梳理和分析，探讨目前的免疫治療模式應如何選擇。
專家簡介
吳 楠 教授
- 醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師
- 北京大學惡性良性腫瘤醫院副院長，胸部惡性良性腫瘤中心副主任
- 享受國務院政府特殊津貼專家
- 國際肺癌研究會 (IASLC) 會員委員會前任主席
- 中華醫學會惡性良性腫瘤分會委員
- 中華胸心血管外科分會胸腔鏡學組委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤多學科診療專委會常委、胸外科分會委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌專家委員會委員
- 中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤化學治療專業委員會副主任委員
- 中國老年學和老年醫學學會老年惡性良性腫瘤分會常委
- 北京醫學會惡性良性腫瘤學分會副主委，胸外科分會常委
縮瘤降期，延緩複發雙管齊下，
圍術期免疫治療助力N2患者實作長期生存
對于早期及部分局部晚期的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，手術治療是幫助提高生存率、實作臨床治愈的主要治療手段。然而，對于高度異質化的III期尤其是N2淋巴結受累的NSCLC患者，手術治療的療效和指征一直存在較大争議。這些患者常伴有多發的微小轉移病竈，特别是多站N2轉移的情況下，僅靠手術很難實作完全切除，存在極高的術後複發和轉移的風險，嚴重影響患者的預後。
針對這一挑戰，圍術期免疫治療已顯示出其治療潛力。免疫治療的加入有助于減少和消滅微轉移竈，同時縮小原發病竈，降低惡性良性腫瘤分期，提高手術切除率，并降低患者的術後複發風險1。圍術期免疫治療為III期這一異質性較大、疾病負擔較重的NSCLC患者群體提供了行之有效的治療政策。
今年ASCO年會中，NSCLC圍術期免疫治療領域的AEGEAN研究和CheckMate 77T研究分别更新了其N2亞組人群的探索性結果，AEGEAN研究此次公布的結果顯示2，N2亞組中接受圍術期免疫治療的無事件生存期（EFS）獲益（HR = 0.63）與總體mITT人群相似，且無論患者是單站還是多站N2淋巴結轉移。
CheckMate 77T研究分析了III期N2和非N2 NSCLC患者的療效，研究發現，N2、多站等微轉移風險越高的患者從圍術期免疫治療中的獲益越大（N2，EFS HR=0.46 vs. 非N2，EFS HR=0.60；單站N2，EFS HR= 0.49 vs多站N2，EFS HR= 0.43）（見圖1）。此外，研究還發現，無論N2還是非N2，對比圍術期化療，非pCR患者更能從圍術期免疫治療中獲益，且N2人群EFS獲益更大（HR=0.48 vs. HR=0.86）3,4（見圖2），提示在術後有殘留病竈的非pCR尤其是N2期患者中，術後輔助免疫治療的作用至關重要。
圖1. CheckMate 77T研究中N2與非N2患者EFS結果3,4
圖2. CheckMate 77T研究中N2與非N2中No pCR患者的EFS結果3
兩大研究的N2亞組資料共同表達了一個觀點：圍術期免疫治療能夠顯著改善N2亞組患者的EFS和病理完全緩解（pCR），且未增加手術難度，進一步支援圍術期免疫治療是可切除NSCLC患者尤其是預後較差的III期N2患者行之有效的治療政策。而這一觀點同樣可以在N2患者納入比例最高4-8的NEOTORCH研究中得到佐證。
更高N2比例，更高獲益，
NEOTORCH研究樹立圍術期免疫治療新标杆
NEOTORCH研究8是一項随機、雙盲、安慰劑對照、III期臨床研究，旨在評估特瑞普利單抗聯合含鉑雙藥化療對比安慰劑聯合含鉑雙藥化療治療II-III期可切除NSCLC患者的療效和安全性。與前文提到的CheckMate 77T研究和AEGEAN研究不同，NEOTORCH研究入組患者以III期為主，且納入了更高比例的N2期患者（70%）（表1）。
表1 圍術期免疫治療同類研究中基線N2患者入組比例4-8
*：試驗組/對照組
**：全人群
***：為非頭對頭研究，不可直接比較，僅供醫學專業人士閱讀參考
NEOTORCH研究結果顯示8特瑞普利單抗聯合化療圍術期治療相比單純圍術期化療，顯著延長了III期NSCLC患者的EFS（NE vs. 15.5月，P<0.0001），而EFS HR值達到了前所未有的0.40（95%CI: 0.271-0.572），這意味着患者術後複發風險降幅高達60%，證明了圍術期全程免疫幹預的重要性。由于研究中納入了較高比例的N2人群，研究結果也能側面反映特瑞普利單抗圍術期治療可為N2期NSCLC患者帶來強大獲益。
這一出色結果很大程度上歸功于NEOTORCH研究中的創新性“3+1+13”方案，即3周期的特瑞普利單抗聯合化療新輔助治療+術後1周期的鞏固化療+13周期的特瑞普利單抗輔助治療。《非小細胞肺癌新輔助免疫治療專家共識》中指出1，短期新輔助免疫治療可能不足以使免疫治療産生效果，而長時間治療則可能導緻惡性良性腫瘤進展進而使患者喪失手術視窗，是以，新輔助免疫治療的周期非常重要。NEOTORCH研究選擇相對更短的3周期術前新輔助治療，相比常見的4周期新輔助治療，能有效避免患者因疾病進展或不良反應錯失手術機會。NEOTORCH研究顯示，特瑞普利單抗治療組中因疾病進展或無法耐受不良反應而取消手術的患者僅占5.5%8。而創新性的術後1周期鞏固化療聯合免疫治療，從機制上有助于消滅手術中可能脫落的惡性良性腫瘤細胞和微轉移竈，同時有助于保證内、外科多學科團隊對患者的共同關注，最終鑄造了這一治療方案的強大獲益8。
觸手可及，特瑞普利單抗開創“國際品質，國民價格”免疫新時代
特瑞普利單抗在2023年底正式獲批III期可切除NSCLC患者的圍術期治療适應證9，也是國内目前唯一*獲批的III期NSCLC圍術期治療#适應證，且有望明年納入國家醫保目錄，在國内具有優秀的經濟性和可及性。正是基于此，特瑞普利單抗也成為2024版CSCO NSCLC診療指南中III期可切除NSCLC圍術期治療首個且唯一*的I級推薦10（圖3）。
圖3. CSCO NSCLC診療指南中對III期可手術患者的治療推薦10
作為大陸自主研發的PD-1單抗，其高品質亦獲得了國際認證：2023年10月，特瑞普利單抗獲美國FDA準許上市，成為大陸首個出海美國的原研PD-1單抗藥物。目前國内已獲批的晚期NSCLC一線治療等适應證均已納入國家醫保目錄11，極大降低了國内患者的免疫治療門檻。同時特瑞普利單抗也在不斷拓展新的獲益人群，EXTENTORCH研究的成功，也使其用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的适應證于近期成功獲批12，使得小細胞肺癌患者也能以“國民價格”享受到“國際品質”的免疫治療。相信在免疫治療不斷取得突破性進展的當下，特瑞普利單抗定能在新的肺癌診療變革浪潮中勇立潮頭，造福國内廣大肺癌患者。
*：截至2024年6月25日
#：特指術前新輔助治療+術後輔助治療的“夾心餅”式圍術期治療模式
參考文獻：
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12. 國家藥品監督管理局. 2024年06月12日藥品準許證明檔案送達資訊[EB/OL]. 2024[2024-6-21]. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240612124002121.html
編輯：Adipocyte
審校：Echo
排版：Uni
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