EHA星局氏丨聯合創未來，格菲妥單抗三項聯合方案研究解讀，邁入“更輕、更強、更高”的B-NHL治療時代
編者按：在充滿學術氛圍的六月，一系列國際盛事相繼舉辦，彙聚并展示了血液惡性良性腫瘤學領域的最新卓越成果。CD20/CD3雙特異性抗體格菲妥單抗（Glofitamab）的多項臨床研究成功入選了2024 ASCO與2024 EHA年會，不僅彰顯了其在國際舞台上的卓越風采與堅實實力，更凸顯了格菲妥單抗在B-NHL治療領域的廣闊前景與無限潛力。《惡性良性腫瘤瞭望-血液時訊》現對近期格菲妥單抗的三項研究進行全面盤點，并特邀中山大學惡性良性腫瘤防治中心李志銘教授及山東省惡性良性腫瘤醫院李增軍教授，對這些研究進行深入解讀，以期為廣大讀者提供前沿的淋巴瘤領域進展。
格菲妥單抗作為國内首個IgG1樣全人源化的CD20/CD3雙特異性抗體，其獨特之處在于包含了2個CD20結合域與1個CD3結合域。這種創新的2:1結構設計旨在顯著增強對CD20陽性表達淋巴瘤細胞的靶向效能，并通過重定向CD3效應T細胞至惡性良性腫瘤細胞表面或附近區域，進而有效發揮抗惡性良性腫瘤作用。這一設計不僅使格菲妥單抗具備卓越的治療潛力，更擁有深遠的臨床應用價值，目前已在複發難治性彌漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中展現出令人矚目的療效，并成功在中國獲批用于治療既往接受過至少2線系統性治療的R/R DLBCL成人患者。近日，格菲妥單抗公布了多項關于聯合治療的最新研究進展，預示着其未來應用前景将進一步得到拓寬，有望為更多的患者帶來福音。
協同增效
BTKi與TCE共舞，重新整理R/R DLBCL治療格局
盡管各種治療手段治療手段在改善DLBCL患者預後方面取得了顯著成效，然而，仍有相當比例的患者面臨着進展為R/R DLBCL的風險1。R/R DLBCL作為一種涉及多個信号通路的疾病2，其治療相對複雜，且目前由于尚未形成統一的标準治療方案，導緻患者的預後情況并不理想。為了改善目前治療現狀并提升治療效果，迫切需要深入探索與研發新的治療政策。體外研究顯示，T細胞銜接器（TCE）與BTK抑制劑（BTKi）之間存在協同作用1，該聯合方案有望為R/R DLBCL治療領域帶來突破性的進展。在2024 ASCO年會上，一項多中心、開放标簽、單臂的II期臨床研究（NCT05335018）公布了其中期分析成果（摘要号：7066）1，充分展示了格菲妥單抗+poseltinib+來那度胺（GPL方案）在R/R DLBCL患者群體中的優異療效及良好的安全性表現。
研究設計
該研究計劃招募76例對一線治療無效或≥2線治療失敗的R/R DLBCL患者。允許患者既往接受過CD19 CAR-T治療，但排除既往接受過CD20 TCE治療的患者。所有患者在第1周期中采用格菲妥單抗階梯劑量遞增給藥，從2.5 mg遞增至10 mg，第2周期D1及以後給予30mg格菲妥單抗。來那度胺（D1-14，20 mg，QD）和poseltinib（D1-21，40 mg，BID）以每3周為1個周期。誘導治療共12個周期，其後給予poseltinib和來那度胺維持治療17個周期。主要終點為總緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DoR）、完全緩解率（CRR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和治療相關不良事件（TEAE）的發生率。
圖1. 誘導治療方案
圖2. 整體治療方案
基線特征
截至2023年11月，共37例患者接受了GPL治療，中位年齡71歲（範圍：67～75歲）。13例患者（35.1%）接受過≥2線治療，26例患者（70.3%）為Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期。21例患者（58.6%）1年内疾病複發。3例患者（7%）既往接受過CAR-T治療。
療效
中位随訪時間為3.6個月，在28例療效可評估的患者中，ORR達到89.3%，CRR為42.9%。3個月和6個月的PFS率分别為81%和55%，3個月和6個月的OS率分别為91%和81%，3個月和6個月時的DOR分别為94%和66%（圖3）。與第一次中期結果相比，ORR從85.7%提高到了89.3%，CRR從35.7%提高到了42.9%。在18名患者中，有5名（27.8%）從最初的PR成功轉為CR。
圖3. OS、PFS、DOR曲線
安全性
GPL方案的TEAE資料呈現出與格菲妥單抗相似的模式，在安全性隊列中未觀察到安全性信号（n=6，3+3設計），僅3例患者（8.1%）因TEAE中斷了GPL治療。由于COVID-19感染病例較多，是以中性粒細胞減少（45.9%）和感染（37.8%）是最常見的3/4級TEAE。格菲妥單抗的主要副作用是細胞因子釋放綜合征（CRS），研究中共7例患者（18.9%）出現CRS，其中僅2例（5.4%）為3/4級。與單獨使用格菲妥單抗相比，GPL方案的CRS發生率顯著降低。此外，BTKi的副作用亦不容忽視，其中房顫和出血被認為是其最嚴重的TEAE。而在該項研究中，僅有1例患者出現了此類嚴重副作用。
圖4. GPL方案與格菲妥單抗的AE比較
此次中期分析表明，GPL方案有望成為一種有效且安全的R/R DLBCL治療新選擇。随着治療的開展，CRR呈現出提升的趨勢，預計最終将達到約60%的高水準。此外，研究結果中呈現出的高ORR，為進一步探索GPL方案中TCE和BTKi之間的潛在協同作用提供了有力的資料支援。
雙強聯手
格菲妥單抗與Englumafusp Alfa共辟R/R B-NHL治療新徑
除了GPL方案，格菲妥單抗與其他新藥的聯合方案亦具備顯著的價值。Englumafusp alfa（CD19/4-1BBL）作為一種極具創新性的抗體樣融合蛋白，能夠同時精準靶向B細胞表面的CD19以及T細胞表面的4-1BB，其與格菲妥單抗的聯合使用已在臨床前模型中表現出強大的協同增效作用，為進一步的臨床研究奠定了堅實的基礎。本次2024 EHA年會上，一項格菲妥單抗相關的首次人體試驗——BP41072研究（NCT04077723，摘要号：S237）備受矚目3。該研究是格菲妥單抗與Englumafusp alfa聯合治療侵襲性R/R B-NHL患者的Ib期臨床研究，旨在全面評估這一聯合方案在安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學（PK/PD）特性以及初步療效等方面的表現。會議期間，最終的劑量遞增資料得以公布，結果顯示該聯合方案具備良好的安全性與顯著療效，預示着其具備極為廣闊的臨床應用前景。
研究設計
在單劑奧妥珠單抗（Gpt，1000 mg）預處理後，在第1/2周期采用格菲妥單抗階梯劑量遞增給藥（2.5/10/30 mg）。1周之後，患者開始接受Englumafusp alfa治療，自第3周期D1起，每3周接受兩種藥物治療。整體治療期限最長持續12個周期。在劑量遞增過程中，采用控制藥物過量的連續重評估方法（mCRM EWOC）。同時依據Lugano分期标準對治療反應率進行評估。
圖5. 研究設計
基線特征
截至2023年10月25日，共134例R/R B-NHL患者入組。其中，83例患者為侵襲性R/R B-NHL，具體包括60例DLBCL、18例由濾泡性淋巴瘤轉化的大B細胞淋巴瘤（trFL）、3例其他惰性NHL轉化的大B細胞淋巴瘤以及2例3B級FL。Englumafusp alfa劑量範圍為0.35～75mg，未達到最大耐受劑量水準。所有患者群體中，中位年齡為63歲，41%為女性，47% ECOG評分為1，半數以上為IV期（50.6%）。患者的中位治療線數為3線（範圍1～8線），19.3%為原發難治性病例，49.4%曾接受過CAR-T治療。
安全性
在所有組織學類型中，共134例可評估安全性的患者。其中，常見的不良事件包括：CRS（55.2%）、貧血（32.1%）、COVID-19感染（26.9%）以及中性粒細胞減少（25.4%）。9例（6.7%）患者報告了5級AE，其中TEAE為3例。1例患者出現了與格菲妥單抗治療相關的5級肺孢子菌肺炎，被認定為劑量限制性毒性。CRS主要出現在接受格菲妥單抗2.5mg和10mg劑量治療的患者中。具體而言，48.5%的患者出現了1級CRS，僅7例患者（5.2%）出現與Englumafusp alfa相關的CRS，且均為1級。Englumafusp alfa與格菲妥單抗聯合使用期間，未發現新的安全信号。
療效
所有劑量中，總體患者（2L+，N=83）的CRR和BORR分别為57%和67%。對于未接受過CAR-T治療的患者（2L+，N=41），CRR和BORR分别為66%和73%，而在既往僅接受過一種治療的、未接受過CAR-T治療的患者（N=13）中，CRR和BORR均達到了77%。
PK/PD
被納入群體PK分析的血清濃度資料，需要來自至少接受過一劑Englumafusp alfa治療，且至少有一次可量化PK測量的患者。藥效學方面，觀察到活化和記憶CD8+ T細胞的擴增，而在血液中末端分化的PD1+ CD8+ T細胞擴增有限，這一現象與ctDNA反應随時間的變化而加深相關。
本次Englumafusp alfa聯合格菲妥單抗治療R/R B-NHL患者的劑量遞增研究公布的結果，帶來了令人驚喜的治療突破，證明了将TCE與提供強烈共刺激信号的雙特異性抗體樣融合蛋白聯合使用，在B-NHL患者中的安全性和有效性。目前，這一聯合治療方案正在積極進行劑量擴充階段，或将進一步革新B-NHL的治療領域。
輕且愈疾
R-Pola-Glo輕化療方案在老年DLBCL一線治療中的卓越表現
對于DLBCL治療領域而言，治愈一直是醫生和患者的共同目标。然而，老年以及合并症較多的患者往往面臨着較高的治療風險，且由于重要器官的儲備功能有限，通常需要接受強度較低的治療方案4。不幸的是，這些低強度治療往往效果不佳。是以，為這一群體探索一種既安全又有效的治療政策十分迫切。在這樣的背景下，由利妥昔單抗、維泊妥珠單抗和格菲妥單抗組成的R-Pola-Glo輕化療（chemo-light）方案應運而生，為DLBCL治療領域提供了切實的指導。在2024 EHA年會上，一項關于R-Pola-Glo的前瞻性、多中心、雙國家（德國/奧地利）的II期試驗（摘要号：P1173）引起了廣泛關注，旨在評估R-Pola-Glo方案在60歲以上不适合接受全劑量R-CHOP方案的初治DLBCL患者，以及所有80歲以上DLBCL患者中的應用，探索其作為一線治療的安全性以及1年的無進展生存期5。此外，該研究還将R-Pola-Glo方案的安全性資料與苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR）方案的試驗（B-R-ENDA）進行了比較。
研究設計
R-Pola-Glo方案包括類固醇預治療階段，随後進行12個周期治療（q3w）。第1周期方案為利妥昔單抗+維泊妥珠單抗，以及階梯劑量遞增給藥的格菲妥單抗（2.5 mg/10 mg）。第2至6周期使用利妥昔單抗、維泊妥珠單抗和目标劑量（30 mg）的格菲妥單抗進行治療。最後6個周期為格菲妥單抗（30 mg）鞏固治療階段。由于該聯合方案首次用于人體，是以對最初的10例患者進行了安全性導入期（safety run-in）分析。本次除了更新該輕化療方案的安全性資料，研究中還将其與BR方案的安全性資料6進行了比較。
圖6. 研究設計
基線特征
在安全性導入隊列中，患者的中位年齡為79歲（範圍69～81歲）、其中70%的患者處于晚期，且伴有乳酸脫氫酶水準升高。ECOG評分小于3分的患者中，40%存在結外受累，70%的患者國際預後指數（IPI）超過2分。
安全性
截至2024年2月，中位随訪時間為8個月。AEs共137例，包括血液/淋巴系統紊亂（25 例，其中4例患者出現中性粒細胞減少）、感染（17例）、實驗室名額升高（16例）和胃腸系統紊亂（14例）。值得注意的是，隻有5例患者出現了1級CRS，未報告更進階别的CRS、多發性神經病或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。28例嚴重不良事件中，以感染和中性粒細胞減少/中性粒細胞減少性發熱為主，分别為9例和7例。最為關鍵的是，研究中沒有出現任何與治療相關的死亡事件。
與BR方案的安全性比較
為了評估R-Pola-Glo方案的可行性，研究将安全性資料進行了比較：選取導入階段使用R-Pola-Glo治療的患者（n=9/10，年齡比對；年齡範圍：69-80歲），并與B-R-ENDA試驗中具有相似年齡和IPI分布的患者（n=29，年齡範圍：61-80歲）對比。在B-R-ENDA和R-Pola-Glo兩組中，3-5級AEs與任何級别的SAEs的比例相當，分别為20% vs. 21%和63% vs. 71%。值得注意的是，在R-Pola-Glo方案中，沒有出現5級SAEs。
綜上，R-Pola-Glo作為一種輕化療治療方案，在老年和虛弱的DLBCL患者群體中顯示出良好且可控的安全性。迄今為止，在與B-R-ENDA試驗中年齡和臨床風險相比對的患者隊列中，R-Pola-Glo方案顯示出了相似的安全性。本次資料更新有望為DLBCL的治療提供新的見解，特别是在為老年和虛弱患者設計個性化治療方案時，将為臨床醫生提供重要的參考依據。
專家點評
李增軍教授
在B-NHL的治療領域，格菲妥單抗的研究成果層出不窮，為醫患雙方帶來了令人鼓舞的希望。以GPL方案為例，中位随訪3.6個月已達到較高的ORR和CRR，表明了該方案在實作快速和深度緩解方面的潛力。更重要的是，與第一次中期結果相比，ORR和CRR都有所提高，這表明治療可能随着時間的推移和用藥療程的增加而變得更加有效。特别是，5例患者從最初的PR成功轉為CR，這是一個積極的信号，表明即使在治療初期沒有達到CR的患者，也有可能在後續的治療中獲得更好的反應。此外，PFS、OS和DOR資料進一步證明了GPL方案在提高患者生存方面的效果。深入挖掘這些資料背後的臨床意義可以發現，該方案特别适用于一線治療無效或經曆多線治療失敗的患者，或将進一步改善這部分患者的預後。安全性資料顯示，GPL方案與格菲妥單抗已知的副作用情況一緻，呈現出良好的安全性表現。更值得一提的是，其AE發生率甚至低于格菲妥單抗單藥治療。關于大家普遍關心的CRS發生率問題，根據現有研究資料顯示，絕大多數CRS為輕至中度。同時，相較于單獨使用格菲妥單抗，GPL方案的CRS發生率也有所下降。該研究未來可重點關注長期随訪資料的收集與分析，以明确治療的長期生存效益，進而為臨床實踐提供有力的資料支撐和科學依據。
随着人口老齡化的不斷加劇，老年DLBCL患者作為高危群體，正受到越來越多的醫學關注。由于年齡較大、合并症較多及儲備功能不足，他們對抗惡性良性腫瘤治療的耐受性普遍較低，限制了從既往治療手段中取得相似生存獲益的可能性。目前治療現狀遠遠無法滿足他們對改善生存品質和延長生存期的需求。是以，尋求一種既能確定患者生活品質，又能帶來生存獲益的“輕”治療政策，已成為目前亟待解決的關鍵問題。根據R-Pola-Glo研究的基線特征，多數老年患者處于晚期階段，普遍表現為狀态較差、疾病活動性以及預後風險較高。在此背景下，R-Pola-Glo方案因可控的安全性以及良好的初步療效，加之與BR方案相當的安全性表現，在老年DLBCL患者群體中展現出了優秀的臨床應用潛力。期望未來能夠研發出更多基于格菲妥單抗的治療政策，進而為更多的患者帶來實實在在的益處。
李志銘教授
除了GPL和R-Pola-Glo方案之外，格菲妥單抗的另一項聯合研究則聚焦于其與Englumafusp alfa的聯合應用。此種聯合方案在安全性、耐受性以及初步療效等多個層面均呈現出積極的結果，為後續深入研究奠定了堅實基礎。從療效資料來看，不論患者是否曾經接受過CAR-T治療，緩解率均呈現出積極的态勢。特别值得關注的是，那些尚未接受過CAR-T治療且僅接受過一種既往治療的患者群體，在治療後展現出了更高的緩解率。這一發現對于精準識别并确定潛在的患者受益人群具有極其重要的指導意義。安全性分析結果顯示，盡管存在不良事件，但總體安全性可控，并且該聯合方案沒有出現新的安全風險。我們期盼這一新型聯合治療方案的後續研究資料，并衷心希望能夠盡快見證其在更廣泛的患者群體中得以應用，進而為患者帶來福音與希望。
三項研究證明格菲妥單抗在與其他藥物如BTKi、抗體樣融合蛋白等聯合使用時，均展現出良好的療效，有望變革現有的治療範式。在安全性方面，相關資料同樣表現優異，為臨床醫生在采用這些聯合治療方案時提供了信心和保障。随着這些研究成果的進一步應用和推廣，相信格菲妥單抗将在未來的臨床實踐中發揮更加重要的作用。
參考文獻：
1. Ja Min Byun, et al. 2024 ASCO Abstract #7066.
2. Wendan Xu, et al . Blood, 138(13), 1110–1119.
3. Morschhauser F, et al. 2024 EHA Abstract #S237.
4. Zettl et al., Ann Hematol. 2021.
5. Wurm-Kuczera R, et al. 2024 EHA Abstract #P1173.
6. Braulke et al., Hemasphere 2022
李志銘 教授
中山大學惡性良性腫瘤防治中心内科 教授 主任醫師 博士生導師
中國老年保健協會惡性良性腫瘤免疫治療專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會淋巴瘤專業委員會主任委員
廣東省臨床醫學學會頭頸惡性良性腫瘤綜合治療專業委員會主任委員
廣東省抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會候任主任委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)抗淋巴瘤聯盟副秘書長、常委
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會常委
中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會秘書長、常委
中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)頭頸惡性良性腫瘤專家委員會常委
中國抗癌協會青年理事會常務理事
中國醫藥教育協會淋巴瘤分會常委
李增軍 教授
山東省惡性良性腫瘤醫院 淋巴血液科主任, 主任醫師
中國抗癌協會惡性良性腫瘤血液病學專業委員會副主任委員
中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤委員會委員；慢淋工作組委員；濾泡淋巴瘤工作組委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)抗淋巴瘤專家委員會委員；CSCO中國自體造血幹細胞移植工作組成員
中國醫藥教育協會淋巴疾病專業委員會委員
國家衛健委能力建設和繼續教育中心淋巴瘤專科建設項目專家組專家
山東省臨床惡性良性腫瘤學會淋巴瘤委員會候任主任委員
山東省醫學會血液學分會委員
山東省醫師協會幹細胞與細胞應用轉化醫學專委員副主任委員
山東省研究型醫院協會血液學分會副主任委員
山東省醫院協會惡性良性腫瘤臨床研究專業委員會委員
《中華血液學雜志》通訊編委
《中華惡性良性腫瘤防治雜志》、《癌症》、《白血病淋巴瘤》雜志編委
第一或通信作者發表文章50餘篇
2018版《中國慢淋診治指南》和《慢性B淋巴細胞增殖性疾病診斷與鑒别診斷中國專家共識》執筆人