手性五價磷（P(V)）分子在有機合成、天然産物和藥物化學等領域發揮重要作用。傳統上這類化合物的手性合成方法依賴于使用化學計量的手性輔助試劑共價形成P(V)分子，然後在P(V)立體中心進行非對映選擇性親核取代（圖1A）。過渡金屬催化的交叉偶聯反應對仲氧化膦進行動力學拆分是獲得手性P(V)分子的一種替代方法（圖1B）。然而，這些方案僅限于提供碳取代的氧化磷。近年來，前手性P(V)化合物的去對稱化被證明是合成各種P(V)立體生成分子的可靠政策（圖1C）。
華僑大學程國林（點選檢視介紹）課題組長期緻力于Catellani反應研究（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 14864; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8183; ACS Catal. 2020, 10, 10516; Org. Lett. 2018, 20, 4984; J. Org. Chem. 2018, 83, 12683; J. Org. Chem. 2020, 85, 13280; J. Org. Chem. 2023, 88, 11793）。在此研究基礎上，他們開發了一種溶劑控制的钯/手性降冰片烯（NBE）催化的芳基碘化物與磷酰胺的環化反應。該方法對芳基碘和磷酰胺底物都有廣泛的應用範圍，并且能夠使用單一手性NBE催化劑對映選擇性地獲得手性P(V)分子的兩種對映體（圖1D）。
圖1. 手性P(V)分子的建構方法
在最優的反應條件下，作者分别考察了在甲苯和乙腈兩種溶劑中芳基碘化物的使用範圍。結果表明，無論是含供電子基還是吸電子基的芳基碘化物，包括雜芳基碘化物都能很好的相容于該反應體系，以中等的産率和良好至優異的對映選擇性得到目标産物（圖2）。
圖2. 芳基碘化物和N-芳基磷酰胺反應底物範圍考察
此外，作者還研究了不同類别的芳基碘化物與N-烷基磷酰胺的反應。一系列取代的萘基、苯基、多環芳基和吡啶基碘化物在甲苯中與N-環己基磷酰胺成功反應，以中等的産率和優異的對映選擇性得到目标産物。此外，N-丙基、戊基、異丙基、苯乙基、苄基膦酰胺都與該反應條件相容，以中等至良好的産率形成具有高對映選擇性的産物。通過單晶X射線衍射分析将4x的絕對構型指定為（R）。芳基碘化物與N-烷基磷酰胺在乙腈中的反應也可以以良好的産率産生所需的産物，盡管對映體過量較低。例如，以75%的産率和44%ee獲得産物（SP）-4a （圖3）。
圖3. 芳基碘化物和N-烷基磷酰胺反應底物範圍考察
為了闡明這種轉變的機制，作者開展了一系列反應機理研究（圖4）。首先，作者用1a與位阻較小的磷酰胺2r的反應以非常低的對映體過量得到相應的産物（RP）-4z。然後，探索了一系列ipso終止過程，包括Heck反應、Suzuki−Miyaura偶聯和Sonogashira偶聯。令人高興的是，使用（三異丙基甲矽烷基）乙炔5作為終止試劑，以45%的産率和97% ee成功地獲得了産物（Sax）-6。為了進一步了解反應機理，由市售的（Rax）-2,2'-二碘-1,1'-二鄰苯二甲酸（Rax）-7制備同時含有芳基碘和磷酰胺部分的手性阻轉異構體（Rax）-9，并在沒有NBE-CO2Me的情況下，以甲苯為溶劑，以62%的産率和99% ee分離出所需産物（RP）-10。同時，以乙腈為溶劑，以45%的産率和90% ee生成（SP）-10。這些結果證明了所提出的溶劑支配的軸到P(V)中心手性轉移過程。是以，作者提出，這一轉變将通過兩個關鍵步驟進行：即（1）钯/手性NBE催化的C−H芳基化和（2）溶劑控制的去對稱化分子内N-芳基化。
圖4. 機理研究
為了進一步證明該方案的合成價值，作者進行了1a和2b的克級反應。反應在标準反應條件下順利進行，得到1.08g（75%産率）的（RP）-3p和87% ee（圖5）。然後，對（RP）-3p的衍生化進行了闡述。（RP）-3p（95% ee）與Lawesson試劑的反應可以65%的産率得到硫代磷酰胺11。用二碳酸二叔丁基酯處理（RP）-3p得到N-Boc保護的産物12，産率為85%。此外，通過用Boc基團活化氨基（NHAr）可以立體選擇性地獲得磷酰胺的醇解産物，以47%的産率提供具有高對映體純度的P(V)手性産物13。由于所獲得的手性P(V)化合物是潛在的高pKa-Brønsted酸催化劑，作者發現3p可以使遊離卡賓插入胺的N−H鍵，形成中等對映選擇性的手性α-氨基酸16。
圖5. 克級反應、産物轉化及應用
綜上所述，程國林課題組開發了一種利用Catellani型C−H芳基化/去對稱分子内N-芳基化串聯反應建構P(V)立體生成分子的子產品化方法。該反應的對映選擇性被證明是由溶劑的極性調節的，是P(V)化合物的不對稱合成中前所未有的溶劑控制對映選擇性的例子。
該工作的第一作者是華僑大學博士生田青于，程國林教授為唯一通訊作者，華僑大學為第一機關。
Solvent-Controlled Enantiodivergent Construction of P(V)-Stereogenic Molecules via Palladium-Catalyzed Annulation of Prochiral N-Aryl Phosphonamides with Aromatic Iodides
Qingyu Tian, Jin Ge, Yaopeng Liu, Xi Wu, Zhenghao Li, Guolin Cheng
Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202409366
程國林課題組首頁：
https://www.x-mol.com/groups/glcheng